[发明专利]盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法。

背景技术

达泊西汀化学名称为(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。2009年2月作为治疗男性早泄的药物(Prilig^TM)在欧洲批准上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被Thomson Reuters 2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。

达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司，其原始专利EP 0288188描述了达泊西汀的制备方法。

专利US 5292962和WO 2008035358分别给出了盐酸达泊西汀的制备方法，制备步骤基本相同，但未对其晶型问题进行表征说明。按照此方法重复实验得到的盐酸达泊西汀晶型命名为晶型A，其XRPD图谱在2θ值为6.33、8.92、14.42、15.11、16.34、16.65、16.95、17.84、18.93、19.18、20.70、20.93、21.16、22.73、23.82、25.34、26.66、27.80、29.03、29.52、31.28、31.58、33.03、33.67、34.24、36.05、37.32、38.88、41.68、43.45、44.58处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；DSC图谱在177±5℃有吸热峰。专利CN1709859中也描述了达泊西汀的盐酸盐的制备，但未对其做任何表征说明，并且按照此方法重复实验，并未得到产物盐酸达泊西汀。

同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术不同的盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法。本发明的晶体的稳定性优于现有技术中的晶型，无定形物在水中的溶解度明显高于现有的盐酸达泊西汀。

本发明提供了一种盐酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其属于正交晶系，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4。

本发明的晶体，命名为盐酸达泊西汀晶型B，其稳定性优于现有技术中的晶型A。实验表明在某些条件下晶型A会转化为晶型B。

本发明进一步提供了上述晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中，滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体，至有沉淀析出，过滤，得沉淀，即为上述盐酸达泊西汀的晶体；其中滴加溶液中的溶剂种类与之前溶解达泊西汀的溶剂种类相同。

其中，在将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中时，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷的用量可为将达泊西汀完全溶解即可，较佳的，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷与达泊西汀的体积质量比为5～20ml/g(优选15ml/g)。溶解的温度可为常规温度，如20～35℃。

在滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体之前，较佳的将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷后的溶液进行过滤，以滤去不溶的杂质。

较佳的，在所述的沉淀析出之后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即为上述盐酸达泊西汀的晶体。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。

较佳的，在将沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。

所述的氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的氯化氢，或者所述的氯化氢气体的量可为至沉淀不再产生为止，即可，一般来说为过量添加。所述的氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的浓度较佳的为饱和浓度。