[发明专利]一种辛伐他汀定量吸入气雾剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及辛伐他汀定量吸入气雾剂制备方法及其在支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的应用。 

背景技术

自从1956年Riker Laboratories 的Charles Thiel 发明压力定量吸入气雾剂(pressurized metered dose  inhaler，pMDI)以来，在过去的50多年中，由于具有快速、定位、避免胃肠道首过效应、体积小、使用方便、价格低、无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等因素而致装置内粉末吸潮等优点。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，pMDI中的抛射剂-氟利昂（CFC），因其为温室效应气体，且具有较强臭氧层破坏作用，因而面临替代。我国于1993年1月编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量气雾剂。在可替代的物质中，两种可替代物氢氟烷烃(hydrofluoroalkane, HFA)即HFA-134a (四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已获准作为药用抛射剂用于pMDI中。1995年欧盟批准了HFA-134a和HFA-227替代CFC用于药用气雾剂的开发。1996年美国FDA也批准了HFA-134a在吸入制剂的应用。HFA-134a (四氟乙烷)的理化性质与CFC有较大的差异。前者极性较大，溶解性小，原先在CFC-pMDI处方中常用的panse、油酸和磷脂都难溶解于HFA中。相比于CFC，HFA具有更好的亲水性，因此，HFA气雾剂的生产环境和罐体以及阀门的制造工艺要求更高。HFA-134a作为抛射剂，与CFC相比，其最大的实质性优势为被递送的药物颗粒直径小于CFC作为抛射剂，实际在肺部的沉积的药物2～3倍于CFC【Leach CL, Colice GL. A pilot study to assess lung deposition of HFA-beclomethasone and CFC-beclomethasone from a pressurized metered dose inhaler with and without add-on spacers and using varying breathhold times. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010;23(6):355-61.】，且左右两肺的均匀性明显好于CFC【Leach CL,et al. Influence of particle size and patient dosing technique on lung deposition of HFA-beclomethasone from a metered dose inhaler. J Aerosol Med. 2005; 18(4):379-85】。辛伐他汀（simvastatin）是土曲霉发酵产物的合成衍生物，是他汀类（statins）的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。可抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。始服量为每天10mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高者，始服剂量为每天5mg。冠心病：始服量为每天晚上服用20mg。近期的动物实验研究表明，辛伐他汀40mg/kg口服给药对小鼠和大鼠的哮喘模型以及对大鼠的慢性阻塞性肺病（COPD）模型的气道炎症、气道高反应性和气道重塑有明显的抑制作用【1: McKay A, et al. A novel anti-inflammatory role of simvastatin in a murine model of allergic asthma. J Immunol. 2004; 172(5):2903-8. 2: Kim DY, et al. Anti-inflammatory mechanism of simvastatin in mouse allergic asthma model. Eur J Pharmacol. 2007; 557(1):76-86. 3: Lee JH,et al.Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(8):987-93.】。但是，辛伐他汀口服对哮喘和COPD的临床疗效是有争议的，有些结果证明是有效的，也有一些结果证明是无效的。针对这些临床试验结果，我们分析认为可能是到达肺局部的药物浓度不够，因为药物动力学的研究结果表明，辛伐他汀口服生物利用度只有5%，而血浆蛋白结合率却高达95%。因此肺的局部浓度是非常低的。辛伐他汀在治疗高脂血症时应用的剂量每天不超过20mg即可有效，而对哮喘患者应用剂量达到每天40mg疗效却是不稳定或无效的。如果继续增加剂量将有可能增加如上所述的药物不良反应，特别是对横纹肌溶解。辛伐他汀口服不良事件描述：本品不良反应轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气，极少见疲乏无力，头痛。罕见的有过敏反应综合症：如血管神经性水肿，狼疮样综合症，风湿性多发性肌痛，脉管炎，血小板减少，关节痛，寻麻疹，发烧，呼吸困难等症状。美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。鉴于以上所述的辛伐他汀口服不良反应，我们认为增加口服剂量或增加生物利用度均可能增加临床药物不良事件的风险，故我们设计应用气雾剂给药的方式以减少辛伐他汀血药浓度增加其肺局部浓度。