[发明专利]一种治疗血脂异常的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗血脂异常的医药组合物，尤其是一种含有依折麦布、阿托伐他汀钙和阿昔莫司的医药组合物。

背景技术

一、高脂血症的介绍

血脂异常又称为高脂血症，是指循环中的脂质或脂蛋白的组成成分浓度异常，血脂水平偏高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，是斑块形成导致动脉粥样硬化的主要原因。斑块中的脂质含量决定斑块稳定性以及是否易导致急性缺血事件。近20年来冠心病等心血管病的发病率和死亡率逐步上升，成为我国居民的首要死亡原因，与LDL-C等血脂异常指标密切相关，血清胆固醇(主要指LDL-C)每降低1％，发生冠心病的危险性可降低2％^[1，2]。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则有心脏保护作用，是心血管的清道夫，它可通过抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能而发挥抗动脉粥样硬化作用，研究表明，HDL-C水平与冠心病发病呈负相关，每增加0.39mmol/L，发生冠心病危险性降低2～3％^[3]。研究表明，甘油三酯(TG)可能通过影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的结构，而具有致动脉粥样硬化作用，血清TG水平轻至中度升高者患冠心病的危险性增加。综上，调脂的主要目标是降低LDL-C、TG，升高HDL-C，其意义主要在于降低心血管事件的发生，因此实现全面调脂，意义重大。

二、高脂血症治疗药物的分类及特点

目前治疗高脂血症的药物主要有以下五类：

1、他汀类：羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成限速酶，他汀在胆固醇合成早期竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，抑制肝脏内源性合成胆固醇，是目前临床上应用的主要降脂药。对他汀的大规模循证医学试验证实，降低血脂使发生各种心血管事件的危险性降低30％，其中发生心梗的危险性下降62％，还能使动脉粥样硬化病灶减轻或消退。

他汀类的缺点：(1)调脂谱较为单一，主要降LDL-C，对TG、HDL-C作用较弱。(2)降低肝脏内源性合成胆固醇的同时，肠道外源性胆固醇的吸收代偿性增加^[1]。(3)少数患者长期用药后胆固醇不降低，反而升高。(4)毒性较大：主要是肌毒性和肝毒性^[4]，发生率呈剂量依赖性增加。(5)6％现象：即剂量增加1倍时，降低LDL-C作用只增加6％。虽然降脂作用增加有限，但毒性却大大增加，使其临床使用受限^[5]。

他汀类的代表药是阿托伐他汀钙，与已上市的他汀相比，其优点为：(1)降脂作用最强^[6]。(2)循证医学证据最多。其缺点为：与其他他汀相同，阿托伐他汀钙主要侧重于降低LDL-C，对其它血脂指标的作用相对较弱，单用时调脂作用有限，常与其他类别降脂药合用以强化降脂作用^[7]。

2、贝特类：通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)降脂，主要降低TG，轻至中度降低TC、LDL-C、升高HDL-C^[6]。代表药是非诺贝特，有明显降TG作用。因溶解性差，生物利用度受进食影响大，近年来开发了微粉化制剂或直接上市活性代谢物非诺贝特酸，以避免上述影响。主要不良反应是胃肠道反应、肌毒性和肝毒性。

3、烟酸类：烟酸属B族维生素，在体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)辅酶系统中转变为NAD后发挥降脂效应。烟酸对所有脂质谱都能产生有益作用，主要升高HDL-C，降LDL-C和TG作用较弱。主要不良反应是潮红，是患者停药的主要原因。

阿昔莫司是烟酸的衍生物。与烟酸相比，具有降低游离脂肪酸持续时间长，停药后无反弹，给药剂量小(烟酸的日用量相当于阿昔莫司的4-6倍)，潮红等不良反应低的特点，最突出的作用是显著升高HDL-C，是目前升高HDL-C最强的药物，但单药对LDL-C的作用较弱，常与他汀合用，以提高降脂疗效^[8]。

4、胆酸螯合树脂：进入肠道后不吸收，与胆汁酸牢固结合，阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C降低。主要治疗以TC和LDL-C升高为主，TG水平正常而不能使用他汀的高胆固醇血症患者，对降低TG基本无效，对纯合子家族性高脂血症无效。