[发明专利]一种地西他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物地西他滨的制备方法。

背景技术

地西他滨，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，也称为5-氮杂-2’-脱氧胞苷，结构如式Iβ所示。

地西他滨是苏伯俭股份有限公司(SuperGen)开发的抗癌药物，是一个非选择性DNA甲基化抑制剂，作为DNA甲基转移酶抑制剂，能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化。研究发现，地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。

涉及地西他滨制备方法的文献很多，常用的合成路线是：式II的2-脱氧核糖与式III的5-氮杂胞嘧啶反应，得到羟基双保护的中间体式IVα和式IVβ的混合物(P、R为保护基，L为离去基团)，然后直接经过一步反应脱除两个保护基，得到Iα和Iβ的混合物。其中Iα是无活性的，是制备中需要分离的主要杂质。

专利申请CN101899079A在制备得到式IVα和式IVβ的混合物后，先经硅藻土短柱和硅胶柱分离纯化，然后经反应脱除两个羟基的保护基，并通过分步析晶及多次甲醇重结晶得到β型地西他滨。“地西他滨的合成”，季竞竞，杨守宁，董冬吟，杨琍苹，中国医药工业杂志，2007，38(7)，468-469，在制备得到双乙酰基保护的α/β混合物后，进行氨解直接脱除两个保护基，然后经快速柱色谱纯化和甲醇重结晶得到地西他滨。

发明内容

本发明提供了一种制备地西他滨的方法，包括：

(1)式V的化合物在醇溶剂和醇钠存在下反应，在体系中形成式VI的沉淀，分离沉淀，得到式VI的化合物；

(2)脱除式VI的化合物的保护基，得到地西他滨，

其中R为乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、芴甲氧羰酰基、甲氧基乙酰基，优选为对甲基苯甲酰基。

R¹、R²其中之一为氢，另一为乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、芴甲氧羰酰基、甲氧基乙酰基，优选为对甲基苯甲酰基。更优选的，R¹为氢，R²为对甲基苯甲酰基。

所述的式V化合物为α和β构型的混合物，本领域技术人员可知，当α、β的摩尔比变化时，都包括在本发明的保护范围内。

醇溶剂指C₁～C₆的醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-己醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，更优选甲醇。

所述的醇钠，包括上述C₁～C₆的醇的钠盐，优选甲醇钠、乙醇钠，更优选甲醇钠。

式V化合物与醇钠的摩尔比为1∶0.01～0.2，优选为1∶0.02～0.09，更优选为1∶0.03～0.08，最优选为1∶0.03～0.06。

所述式VI的化合物包括R¹为氢时式VI的化合物、R²为氢时式VI的化合物、及上述两者的混合物。

步骤(2)的式VI化合物进一步脱除保护基时，可采用本领域公知的方法来进行，例如在三乙胺/吡啶的存在下反应，或者NH₃/CH₃OH的条件下反应，或者在乙醇/乙醇钠、甲醇/甲醇钠的存在下反应，反应结束后，采用本领域通用的后处理方法得到地西他滨。

步骤(2)制备得到地西他滨后，视需要，可通过重结晶的方法进一步纯化，例如以无水甲醇为重结晶溶剂，进行一次重结晶。

与现有的制备方法相比，本发明的双保护地西他滨中间体进行脱保护基时，采用分步脱除保护基的方法，首先双保护地西他滨中间体通过醇解反应得到单保护的地西他滨中间体，由于该中间体的α型和β型在醇溶剂中的溶解度有很大的差异，β型中间体不溶于醇溶剂而α型中间体易溶于醇溶剂，将沉淀分离出来后，再进一步脱除保护基，得到地西他滨。本发明的制备方法操作简单，对混旋中间体的纯度无过高要求，具有更低的成本、更广泛的适用性，特别适于工业化生产。

本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。

具体实施方式