[发明专利]一种N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成方法。

背景技术

N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶是有机合成中一类有用的中间体，在专利WO2009126515、JP2008273847和WO2007055514均已涉及，广泛用于迈克尔加成，如WO2007052843、US20060217417和WO2003048124。近来还被用于合成抗HIV类药物，如WO9744037。目前，关于此类化合物的合成方法主要有两种：第一种由N-叔丁氧羰基-哌啶酮为原料先合成肟，再氧化得到N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶酮。该方法操作较为复杂，产率不高。第二种通过N-叔丁氧羰基-4-胺基哌啶酮氧化直接得到产物。虽然步骤少，操作简单，但只有22％的产率。除此之外，还有通过由N-叔丁氧羰基-哌啶酮为原料先合成肟，再还原，酰胺缩合，氧化得到N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶，但反应步骤长，操作过于复杂，不利于大量合成。具体的反应式如下：

因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率高的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，高收率的N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成方法。主要解决目前合成收率低，反应步骤长，操作过于复杂，不利于大量合成等技术问题。

本发明的思路：碘代物是有机合成中常用的有机中间体，因为其取代和离去都很方便。因此，我们设想通过N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶为原料合成N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，然后通过取代反应得到目标产物。通过试验，我们发现：该方法不但操作简单，而且获得了较好的收率。

本发明的技术方案：一种N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法，包括以下步骤：

（1）：N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶的制备步骤；将4羟基叔丁氧羰基哌啶，三苯基磷和咪唑溶在无水四氢呋喃中，然后滴加碘的四氢呋喃溶液，反应液室温过夜（12-16小时，后同）反应至原料反应完全，冷却，悬干，过滤，水洗，再过滤，滤液浓缩后得到目标产物N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶；

（2）：N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备步骤；将N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，亚硝酸钠和间苯三酚溶在二甲基亚砜中，然后氮气保护下45℃搅拌过夜至原料反应完全，冷却，萃取，悬干，过柱得到目标产物N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶。

反应式如下：

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本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成工艺中路线长，收率低，反应不易于控制，实验操作不便等缺点。在合成N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶时，我们没有采用柱层析的方法进行纯化。通过结晶，洗涤，不仅操作简单，而且产率较高。得到的粗品可直接用于后续反应。在合成N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶时，采用二甲基亚砜作溶剂，大大缩短了反应时间，提高了产率。

具体实施方式

化合物2的合成：

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实施例1：在反应瓶中加入 原料 1 (100 g, 0.496mol) ,三苯基磷 （156g,0.596mol）和咪唑（405 g, 0.596mol）溶在无水四氢呋喃 (400ml)中， 保持温度2-3℃ ,然后将碘（151g,0.596mol）溶在无水四氢呋喃中滴入反应液 ,滴加过程控制温度不要超过12℃。加完料后 ,恢复室温并搅拌过夜。以石油醚:乙酸乙酯（体积比）=5:1为展开剂，产物Rf值在0.5左右。检测反应完后 ,冷却至8℃时加入10%质量分数的NaHSO₃ (80mL)。悬干溶液 ,然后加入正己烷（350mL）,抽滤，先倾去上层清夜，然后再滤掉底部固体 ,滤渣用大量的正己烷洗涤。上层清夜用1mol/L盐酸去洗至中性 、然后用水，饱和NaCl分别洗涤、硫酸钠干燥、过滤、悬干得到粗品。将粗品溶在310mL乙醇中.然后冷却到-5℃ ,搅拌下在20分钟内分3次加入270mL的水 , 同时保证温度始终在-5℃左右，有大量固体析出 。加完水后继续搅拌1个小时，抽滤，得到白色固体96 g。