[发明专利]一种特微分子右旋糖酐铁注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖聚合物，也称葡聚糖铁的制备方法，具体是重均分子量为3000-6000Da的右旋糖酐铁的制备工艺，它主要用作补铁剂，属于精细化工领域。

背景技术

右旋糖酐(dextran)，是一种由若干葡萄糖聚合而成的高分子聚合物，也称葡聚糖，由于聚合的葡萄糖分子数目不同，而产生不同分子量的产品，包括：高分子右旋糖酐(重均分子量100-200kDa)、中分子右旋糖酐(重均分子量60-80kDa)、低分子右旋糖酐(重均分子量20-40kDa)小分子右旋糖酐(重均分子量10-20kDa)、微分子右旋糖酐(重均分子量7-10kDa)和特微分子右旋糖酐(重均分子量3-6kDa)；右旋糖酐与铁络合可得到右旋糖酐铁，右旋糖酐铁可以作为一种预防、治疗仔猪和牲畜缺铁性贫血的药品。

大量研究表明，仔猪出生时体内只有约50毫克铁，每天需要7毫克铁才能满足其生长需要，而仔猪每天从母猪母乳中只能获得1毫克铁，因此，仔猪出生7天后，若铁未能得到补充，则无法满足其生长需要而产生缺铁性贫血，从而造成其生长迟缓，体重减轻，抗病力低，死亡率增高等。因此，在仔猪出生后1-4天，必须给仔猪补充足够的铁以满足其在整个哺乳期的需要。目前，国内外公认较好的仔猪补铁剂为右旋糖酐铁注射液，通过在仔猪出生后1-4天内一次性肌肉注射1ml铁含量为150mg/ml的右旋糖酐铁注射液，可满足仔猪整个哺乳期对铁的需要，预防仔猪缺铁性贫血，促进仔猪生长，降低仔猪死亡率。

右旋糖酐铁的分子量取决于右旋糖酐的分子量，若分子量较大，则会因吸收不好，造成注射部位起肿块等，严重时会造成产品沉淀，无法注射。由于天然微生物生产的右旋糖酐通常分子量较大，为几十万至数千万不等，工业上生产实际应用所需的右旋糖酐须将高分子量的右旋糖酐水解成合适的分子量。这里我们研究重均分子量为3000-6000Da的特微分子右旋糖酐制备特微分子右旋糖酐铁的方法。

右旋糖酐铁的合成工艺中最重要的一环是氧化型右旋糖酐的制备，即在与铁盐络合之前，右旋糖酐分子本身必须先行活化，即必须将末端羟基氧化为羧基。氧化型右旋糖酐制备的好坏直接影响其与铁盐的络合程度，从而影响铁的收率，尤其是制备氧化型特微分子右旋糖酐，其制备工艺较氧化型微分子和小分子右旋糖酐的要求更高。

氧化型右旋糖酐的制备方法主要有几种，早年以氰化钾作为强氧化剂的专利报告，但氰化钾是剧毒品，毒性大。后来中国CN1041762A专利提出了用碱溶液来氧化，该方法的碱用量较大，而且氧化后用酸中和，酸的用量大，产生的氯化钠较多，处理难度大，耗的酒精多，安全隐患大。中国CN1353194A专利又提出用次氯酸钠作为氧化剂氧化右旋糖酐的方法，该方法的不足之处是次氯酸钠在反应过程中产生氯离子对环境影响较大，而且用量较多，反应时间过长，同时氧化后需沉淀、提纯，从而造成氧化型右旋糖酐损耗过大，生产成本过高，且生产设备多，而且，中国CN1041762A和CN1353194A专利提出的络合时间均为4-8小时，络合时间过长，从而造成能耗较高，而且连续生产时，生产周期较长。同时，中国CN1041762A和CN1353194A这两个专利提出的除盐工序均为用酒精沉淀法，该法的缺点为酒精消耗大，而且酒精是易燃易爆品，存在较大的安全生产隐患，回收酒精造成能耗的增加，从而使生产成本增加。

发明内容

为克服以上氧化工序、络合工序和除盐工序存在的问题，降低生产中的安全隐患问题，本发明对右旋糖酐铁的合成工艺中的氧化、络合和除盐工序进行了改进。

本发明的目的在于：采用双氧水/碱溶液氧化特微分子右旋糖酐制备氧化型的特微分子右旋糖酐；采用电渗析膜除去右旋糖酐铁溶液中的氯化钠取代酒精沉淀法，减少操作步骤，缩短络合时间，降低生产成本，避免使用酒精，可降低能耗和生产成本，减少“三废”的排放，并消除因使用易燃易爆的酒精带来的安全生产隐患。

本发明是这样实现的：特微分子右旋糖酐铁注射液由重均分子量为3000-6000Da的特微分子右旋糖酐经过氧化、络合、除盐、浓缩配制、过滤及灌封灭菌后得到，其制备方法包括以下步骤：

1)双氧水/碱溶液氧化反应：在带有搅拌器的反应器中，分别加入特微分子右旋糖酐与纯化水，糊化，然后加入碱溶液和双氧水溶液，反应20-60分钟，即得到黄色或橘红色的溶液，溶液温度降到室温，将溶液中和到pH为4.0-5.0，即得到氧化型特微分子右旋糖酐溶液；