[发明专利]多尼培南中间体溶剂化物

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体溶剂化物，具体涉及一种多尼培南中间体乙醇化物、其制备方法及其应用。

背景技术

多尼培南，Doripenem，化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如式1所示：

                                                   。

多尼培南是一种新的碳青霉烯类抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，其侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，其对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗。

式2所示化合物为制备多尼培南的一重要中间体，它经脱保护反应即得多尼培南，。

文献1 (Practical Large-scale Synthesis of Doripenem:A Novel 1α-Methylcarbapenem Antibiotic, Organic Process Research & Development 2003,7,846-850) 报道了式2化合物的制备方法，及由其制备多尼培南的方法，合成路线如流程1所示：

                                流程1                                                       。

其中，在式2化合物的制备中，反应结束后的后处理过程是，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶剂中，分液，有机相再经洗涤、萃取后减压浓缩，然后向其中滴加甲苯，过滤干燥，得式2化合物。此工艺操作复杂，所用甲苯试剂毒性较大，不适合工业生产；并且所得式2化合物固体为无定形，纯度较差，保存困难。

中国专利申请CN101613351A公开了一种多尼培南中间体的甲醇溶剂化物及其制备方法。该申请制备得到的式2化合物甲醇化物纯度和储藏稳定性有了显著提高，但其制备需要先将无定形的式2化合物溶解在可溶性溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷中，再向其中添加甲醇，搅拌，然后式 2化合物析出甲醇溶剂合物，制备周期长，且二氯甲烷、甲醇等有机溶剂有一定毒性，安全性低。

因此，需要对式2化合物溶剂化物及其制备方法进行进一步研究，提供一种操作简单、安全环保、新的式2化合物溶剂化物。 

发明内容

因此，本发明一方面提供了一种式2所示的多尼培南中间体的乙醇化物，

  。

其中：乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25~1:1，优选为0.25~0.86:1，更优选为0.25:1和0.86:1。

所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为6.779、9.148、18.293、19.569、20.474、20.967、22.369、24.357、27.008±0.3°处有主要特征吸收峰。

进一步的，所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为13.465、19.36±0.3°处有主要特征吸收峰（见附图1）；其DSC测试曲线显示在111.18±5℃有吸热峰，在200.05±5℃有放热峰（见附图3）；所述的多尼培南中间体乙醇化物中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.86:1。

或进一步的，所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为7.218、11.678、14.242、15.42、15.66、16.841、18.659、19.847、21.428、22.224、23.363、24.733、26.18、26.354、28.123、30.582±0.3°处有主要特征吸收峰（见附图2）；其DSC测试曲线显示在114.57±5℃有吸热峰，在199.76±5℃有放热峰（见附图4）；所述的多尼培南中间体乙醇化物中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25:1。

本发明另一方面还提供了一种所述式2所示多尼培南中间体的乙醇化物的制备方法，包括在含有式2所示多尼培南中间体的反应液中加入乙醇，搅拌析晶，得所述多尼培南中间体乙醇化物。

所加乙醇的量与反应液的体积比为1~20:1，优选为2~10:1。