[发明专利]一种鼻用型胰岛素制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非注射型胰岛素技术领域。具体涉及一种鼻用型胰岛素制剂；并涉及该鼻用型胰岛素制剂的制备方法；同时还涉及该鼻用型胰岛素制剂的应用。

背景技术

胰岛素的生理和药理：胰岛素是一种由胰岛β细胞分泌的含有51个氨基酸的蛋白质激素，分子量为5808道尔顿，参与调节糖代谢，控制血糖水平。体内胰岛素绝对或相对不足可导致糖尿病，主要临床表现为“三多一少”(多饮、多尿、多食和体重下降)以及尿糖、高血糖和多种并发症等。中国目前约有六千万糖尿病患者，其中很多人需要终生(如I型糖尿病患者)或长期频繁(如部分II型糖尿病患者)利用外源性胰岛素来调控血糖水平，以防止血糖过高或过低引发的严重临床并发症。

胰岛素的使用现状及问题：胰岛素疗法的最常用给药方式为皮下注射。患者需要每日2-4次在餐前注射速效胰岛素，并辅以睡前注射适量中长效胰岛素。长期反复局部注射不但容易形成瘢痕组织和过敏反应，影响药物的吸收，而且会使患者感到疼痛、产生厌烦情绪，甚至不遵医嘱而导致并发症，严重时可危及生命。长期以来研究者一直试图开发安全、方便、有效的非注射给药方式的胰岛素制剂。

非注射型胰岛素制剂的种类和不足之处：目前提出的替代性给药方案包括经肺、透皮、口服、经肠、舌下和经鼻等途径给予治疗性胰岛素制剂。肺部吸入法首推美国辉瑞公司的Exubera肺部干粉吸入剂。但它上市后不久即被撤回，主要是考虑到长期使用对肺功能的潜在损伤，且其相对生物利用率仅为皮下注射的10-20％。虽然患者较易接受口服肠溶制剂，但能够完全耐受蛋白水解酶的胰岛素制剂尚未开发出来，而且胰岛素自身难以透过消化道粘膜上皮。其他一些替代性给药方案也有各自的缺点。例如：直肠给药不卫生不方便、透皮给药的生物利用率极低、舌下制剂中含有潜在不良的外来化合物等。

胰岛素经鼻给药的可行性和关键点：已知鼻腔粘膜表面积达150平方厘米，且大量细微绒毛可增加有效吸收面积。如果药物能够渗透鼻腔粘膜上皮细胞，则可迅速地被鼻腔粘膜层内丰富的毛细血管和淋巴管吸收，比皮下注射方式更快地进入全身血液循环。由于胰岛素渗透鼻腔粘膜上皮细胞的能力有限，故普通胰岛素经鼻给药的相对生物利用率极低(仅为皮下注射的1-2％)。因此，增加鼻腔粘膜上皮细胞对胰岛素的通透性是研发胰岛素鼻内给药制剂的关键点。

各种胰岛素经鼻给药制剂的专利检索：经“中国国家知识产权局专利检索”，发现9项与鼻用型胰岛素制剂相关的专利申请。申请人为中国上海医药工业研究院(200510028990.0；200510028991.5；200710173622.4；200810035771.9)、日本株式会社DDS研究所(01801146.2)和产业化研究株式会社(02804546.7)、以及美国纳斯泰克制药公司(200680047851.5)和CPEX药品公司(200780028627.6；200980121227.9)。他们分别使用多孔球状碳酸钙、结晶纤维素多聚体、油脂、乳化剂、增溶剂、大环类渗透剂和表面活性剂等化学制剂来增加胰岛素渗透鼻腔粘膜上皮细胞的能力。由于这些外来化合物及代谢产物大多不存在于正常机体内，它们对鼻粘膜的潜在刺激性和进入体内后可能产生的慢性毒性颇值得关注。此外，这些发明专利申请说明书要么未公布其胰岛素经鼻给药制剂的相对生物利用率，要么所得到的相对生物利用率很低，结果导致有效治疗剂量与最低中毒剂量之间的安全范围很小。例如，多孔球状碳酸钙/胰岛素制剂的相对生物利用率仅为5.69％。这些发明尚未能满足糖尿病临床治疗的要求。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种鼻用型胰岛素制剂。该制剂主要由细胞渗透肽、胰岛素和液相载体三种原料组成，为一种以鼻部给药方式将治疗用胰岛素输入患者体内的复合制剂。其优点是制剂中的胰岛素易于透过鼻腔粘膜屏障，相对药物吸收率(血胰岛素浓度)约80％，生物利用率(降血糖效应)达60％以上，远高于目前在研的其它非注射型胰岛素制剂。

本发明的另一个目的是在于提供一种鼻用型胰岛素制剂的制备方法。该制剂的主要制备步骤是将细胞渗透肽和胰岛素以恰当浓度溶于液相载体。操作安全简便，重复性非常好，质量控制容易。

本发明的再一个目的是在于提供一种鼻用型胰岛素制剂在调控血液中葡萄糖水平中的应用。可用鼻内喷雾给药器将治疗剂量的该制剂施布于患者的鼻腔粘膜表面，使用方便，无疼痛感，对鼻腔粘膜无刺激，体内可快速降解为氨基酸，安全性高。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：