[发明专利]N3-邻甲苯甲酰基尿嘧啶纳米混悬液及其冻干制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶纳米混悬液及其冻干制剂，以及其制备方法，属于医药生物技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，肿瘤的预防与治疗任务十分艰巨。近年来随着肿瘤细胞生物学、分子生物学及基因组学的发展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向，但抗肿瘤药物的研究仍然面临严峻的挑战，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。因此新型抗肿瘤药物的研究势在必行。

托氟啶(N₃-O-toluyl-flulorouracil，TFu)即N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶，化学结构式如图1所示，为国内外正在研究开发的一种5-氟尿嘧啶(5-Fu)前药N₁-乙酰基-N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶(阿托氟啶，ATFu)在体内的主要代谢产物。研究发现，ATFu结构不稳定，体内极易降解，临床应用受到限制。而其体内主要代谢产物TFu保留了ATFu的全部活性，在药物稳定性与缓慢平稳释放等方面具有突出的优势。TFu在体外仅有很小的药理活性，在体内酰胺酶的作用下，经生物转化成5-Fu后才具有药理活性。酰胺酶的活性和水平在肿瘤细胞内高于正常细胞，故可选择性的在肿瘤组织内将TFu转化为5-Fu，具有靶向性。TFu能增强原药的药效，同时又克服了原药毒副作用较高(LD50：332mg/kg)、以及半衰期短(15-20min)的缺点，改善了药物在体内的药物动力学过程，提高了稳定性和生物利用度，降低了毒副作用，为新一代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，市场前景广阔。

TFu具有明确的抗癌活性，体内代谢稳定性好，可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差，不适合静脉注射给药，口服生物利用度也较低，限制了其临床应用。因此，选择合适的新剂型以提高TFu的溶解度，提高口服生物利用度，将药物特异性的输送、浓集于病变部位，减少其全身分布，减少用药剂量和给药次数，提高药物治疗指数，降低毒副作用是一个亟待解决的任务。

随着纳米技术的发展，纳米给药系统在增加药物生物利用度方面的独特优势是传统药剂学手段不能媲美的。目前，对抗肿瘤新药TFu的纳米给药系统研究有TFu脂质体、阳离子固体脂质纳米粒、阴离子固体脂质纳米粒等。尤其是针对TFu脂质体的研究较为深入，TFu脂质体克服了TFu水溶性差，不能注射给药，口服生物利用度低的缺点，可作为抗肿瘤药物载体提高TFu生物利用度以及药物治疗指数，从而有利于注射或口服给药。然而，脂质体的工业化生产成本较高，且脂质体的制备过程中要引入一定的有机溶剂，存在有机溶剂残留的问题。近年来，使用高压乳匀技术制备的纳米混悬剂可以避免脂质体制备过程的缺陷，且保留了脂质载体高效低毒的优点，制备简单，工艺可控，更适宜大工业化生产。

药物纳米混悬剂(Nanosuspensions)是以表面活性剂为增溶剂，纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体系，为难溶性药物增溶提供了一种新的途径。该剂型有以下优点：

(1)该技术以表面活性剂为增溶剂，可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂，克服了制备其它制剂需先溶解药物的缺点，处方简单，辅料安全无毒，可避免大量附加成分对患者的毒副作用；

(2)小粒径可以促进药物溶出，能解决许多与口服生物利用度低相关的问题；且剂型的微粒特性可改变药物静脉注射的药代动力学特征也可获得高效低毒的效果；

(3)药物呈固态，化学稳定性好，小粒子沉降慢，物理稳定高，将纳米混悬液冻干后可进一步提高其稳定性；

(4)高压乳匀法制备纳米混悬剂制备过程简单，条件易于控制，更利于进行工业化大规模生产；

(5)给药途径多样化，其作为一种中间剂型，可进一步制备成适合临床应用的剂型如片剂、胶囊剂、注射剂、粉雾剂等。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶纳米混悬液及其冻干制剂，以及其制备方法，其以生理相容性好的表面活性剂作为稳定剂，采用高压乳匀法制备而成，解决了TFu在水中溶解度低的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：

(1)将表面活性剂分散于水溶液中形成溶液A；

(2)将N₃-邻甲苯甲酰基尿嘧啶分散于步骤(1)所得的溶液A中，形成混悬液B；

(3)将混悬液B高速剪切1～5min，形成初乳C；