[发明专利]1,2,4-三噁烷类化合物、合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及到一系列类似青蒿素的1，2，4-三噁烷类化合物、合成方法和用途。系用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体，进而合成具抗疟活性的1，2，4-三噁烷类化合物。 

背景技术

青蒿素(也含有1，2，4-三噁烷部分结构)是我国科学工作者在上世纪70年代发现的抗疟天然产物。由于该化合物的作用机制与传统的抗疟药物完全不同、对抗药性的病例有非常好的疗效，自问世起就受到科学界的极大的重视。目前以青蒿素及其衍生物为核心组分的复方药物目前是世界卫生组织WHO推荐的治疗疟疾一线化学药物。 

青蒿素结构式如下： 

由于由于天然来源的青蒿素产量毕竟有限，人工合成又因青蒿素本身的结构比较复杂难以在工业规模实施，发展结构简单但仍具有较好抗疟活性的其它有机过氧化物就成了抗疟药物研究的重要方向。 

合成青蒿素或其他任何有机过氧化物的真正艰难所在是过氧键的引入。到目前为止能在有机化合物结构中引入过氧键的方法和手段十分有限。同时因为过氧键是一种高能键，很不稳定，很多有机合成中常用的反应条件都可能导致过氧键的断裂。这就要求在过氧键引入结构后不能再进行与过氧键不兼容的反应。这两方面的原因加在一道就迫使早期的研究人员最后都选择了使用高活性的过氧试剂(如单线态氧气，臭氧)来完成过氧键的引入。由于单线态氧气，臭氧常导致许多副反应，同时这些方法都要求特殊装置，世界各国化学家多年来一直在寻 求更简便的引入过氧键的方法。 

双氧水是很常见的含过氧键的无机化合物。如果浓度不是很高的话不仅相当稳定便于保存和使用(例如的33％双氧水是作为稳定的消毒剂在普通药房里出售)，价格也便宜。所以用双氧水来合成有机过氧化物文献中早就有人研究。但使用双氧水为有机化合物的过氧键源并不容易，特别是当需要在空间障碍很大的季碳上进行过氧氢的烷基化反应，文献中可以直接借鉴的实例几乎没有。 

早期的环氧化物的过氧氢解反应需要高浓度的过氧化氢及/或强酸催化才能实现，底物结构也局限于非常简单的化合物(e.g.，Payne，G.B.；Smith，C.W.J.Org.Chem.1957，22，1682-1685；Adam，W.，Rios，A.，J.C.S. Chem.Comm.1971，822-823.)。在2005年Vennerstrom等报道(Tang，Y.；Dong，Y.；Wang，X.；Sriraghavan，K.；Wood，J.K.；Vennerstrom，J.L.J.Org.Chem.2005，70，5103-5110；更全面的有关参考文件罗列在Org.Lett.2009，11，2691中)了用50％的H₂O₂在MoO₂(acac)₂的催化下实现如反应式1所示的两个底物的过氧氢解。所得产物伴随有水解的副产物。 

本发明课题组在2009年也报道过采用磷钼酸PMA(phosphomolybdic acid)作为催化剂能够在温和条件下顺利实现许多环氧化物的过氧氢解反应(Li，Y.；Hao，H.-D.；Wu，Y.-K.Org.Lett.2009，11，2691-2694)，包括一些与合成青蒿素所需要的前体类似(六元碳环上的螺环氧，但仅C-5a位置上有取代基、C-8a位置上无取代基)的底物(反应式2)。 

随后，本发明课题组在2011年借助于更出色的催化剂实现的在更复杂、空间障碍更大的底物(环氧螺原子两侧都有取代基)结构中在温和条件下实现了过氧氢解，并进而合成了青蒿素(反应式3，Hao，H.-D.；Li，Y.；Han，W.-B.；Wu，Y.-K.Org Lett 2011，13，4212；中国专利申请号201110162888.5)。 

利用同样的催化剂本发明课题组又从更容易合成的含有苯环结构的环氧底物通过环氧的过氧氢解引入关键过氧键，随后经几步简单反应得到具有相当出色体外抗疟活性的1，2，4-三噁烷类化合物。 

虽然文献中已有不少合成1，2，4-三噁烷的方法，但合成简便、不涉及光敏氧化或臭氧化等需要特殊设备/实验室，具有如此高的抗疟活性并带有紫外发色团(如需要进一步进行体内实验研究是便于跟踪)尚无先例。 

发明内容

本发明的要解决的问题是一种类似于青蒿素的1，2，4-三噁烷(1，2，3)。