[发明专利]新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法。

背景技术

p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路是MAPK介导信号通路的重要分支，参与炎症、增殖、凋亡等多种生理过程。目前，p38MAPK认为包括p38α、p38β、p38δ、p38γ等4种亚型，其中p38α在组织内的表达最为广泛，生物学功能丰富，而其他亚型表达相对集中，生物学功能不十分清楚。

在炎症、细胞凋亡、细胞周期、心肌肥大、发育、细胞分化、老化和肿瘤抑制方面，p38MAPK都具有重要作用，其中以在炎症方面的作用最为突出，促炎因子，降解酶类，生长因子，粘附分子及其他炎症因子如环氧合酶(COX)-2，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素10(IL-10)的产生都依赖p38通路的调节；p38通路也能够被肿瘤坏死因子α(TNF-α)金额IL-1等炎症因子所激活，并且在免疫系统细胞的增值和分化方面也有调控作用。这些机制对于炎症的发展起到了促进作用。作为人体防御系统的关键环节，炎症反应失控可能导致动脉硬化、心脏疾病、癌症、脓毒症、哮喘、自身免疫性疾病(关节炎、慢性肠炎等)等一系列炎症的疾病的发生。尽管临床表现各异，但这些疾病都受到TNF-α、IL-1β、IL-6等多种炎症介质的系统性调节。

由于p38MAPK通路在炎症反应中占有重要地位，因此，如何在信号通路水平阻断和调控p38MAPK的表达和活性以治疗相关疾病已经成为近年来信号转导领域的研究热点之一。很多制药公司和研究机构都在努力寻找能够应用于临床治疗的p38抑制剂。

1984年，SmithKline&French公司的Lantos及其同事在寻找抗炎药物的过程中，利用左旋咪唑(levamisole)和氟咪唑(numizole)等2种已知药物，合成了一系列双芳基(diaryldihydroimidazothiazoles)杂环化合物，不久他们就惊奇地发现了这些化合物对p38的抑制作用。这些最初的化合物不仅开启了p38抑制剂研究之旅，也为阐明p38在众多疾病中的作用起到了至关重要的作用。1988年，第一次报道了SKF86002能够抑制LPS刺激细胞因子的产生。1993年报道的双环咪唑(bicyclic imidazoles)抑制细胞因子合成的结构分析关系(structure analysis relationship，SAR)明确了这些化合物抗炎活性的重要机制之一是对细胞因子的抑制。1997年，证实此类化合物如SB203580是通过竞争结合p38的ATP结合位点发生抑制作用的。

p38抑制剂研究发展迅速，10余年的时间里已有上百种抑制剂被报道。这些人工合成的p38抑制剂在化学结构上可以分为2类，一类是基于吡啶咪唑芳基杂环类化合物，其他为非芳基杂环类化合物。第一类化合物数目繁多，有近20个系列，其中以SB203580的应用最为广泛，但是它对细胞色素P450的抑制带来的潜在致癌性使其失去了临床应用的可能性。其他化合物都是在SB203580分子结构基础上替换、添加不同的基团来改造眯唑核的修饰基团和咪唑核本身，以期解决原有化合物的毒性和选择性问题。其中，RWJ67657、SB242235进入了临床研究。第二类化合物包括N，N-双芳基脲、N，N-双芳基脲、苯甲酮、吡唑酮、吲哚酰胺、二酰胺(肼)、喹唑酮、双嘧啶、吡啶氨喹唑啉等9小类。这类化合物在化学拓扑学上涉及范围很广，能高效抑制p38，其中一些对其他激酶有很好的选择谱。

Merck公司开发了一系列活性较好的化合物。其中文献报道了结构式为M的以下化合物

是新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，具有较好的生物活性(IC₅₀P38a＝43nM；IC₅₀hWB＝84nM；WO 2010/129208A1)。所报道的合成方法中，采用了剧毒，并且易爆的叠氮钠作为氨源；使用高毒和昂贵的三甲基膦作为还原剂，造成极大的环境污染。关键步骤采用柱层析的方法，造成操作困难，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，以克服上述现有的合成化合物M的方法采用了剧毒且易爆的试剂、使用高毒且昂贵的还原剂、造成极大的环境污染以及不适于工业化生产等缺陷。

本发明的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，

其包括以下步骤：