[发明专利]3-巯基丙酰胺类化合物在抑制NDM-1活性中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药学领域，具体而言，涉及3-巯基丙酰胺类化合物、其制备方法和应用。

背景技术

在被称为抗生素“黄金时代”的20世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，这一数字到1999年上升到了2000万。病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。

目前，细菌耐药性问题已经非常严重。在发达国家，有5％～10％的住院病人发生过一次或更多的感染。美国每年发生医院感染的患者约为200万，死亡90000人，经济损失达45亿～57亿美元。在发展中国家，发生医院感染的危险要高出发达国家2倍～20倍。我国医院感染发生率为6％左右，但漏报率很高，可达50％以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次为下呼吸道、泌尿道及手术切口感染等。

2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-lactamase-1)。

根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％-13％，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacter freundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。

由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。

NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒接合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是导致细菌多重抗药性的基础原因，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发用于抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。

发明内容

为了有效抑制NDM-1的活性，从而提高抗生素疗效、治疗耐药细菌感染，本发明提供了具有下列通式(I)的3-巯基丙酰胺类化合物(在下文中有时简称式I化合物)：

其中，R₁选自氢或C₁-C₄烷基，R₂选自氢或C₁-C₄烷基，R₃选自C₁-C₄烷基。

本文所用的“C₁-C₄烷基”选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基或仲丁基，优选甲基。

本发明还提供了通式(I)中R₁选自氢或甲基、R₂和R₃都选自甲基的3-巯基丙酰胺类化合物。

在一些具体实施例中，所述3-巯基丙酰胺类化合物是3-巯基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺；3-巯基丙酰胺类化合物是3-巯基-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺；(S)-3-巯基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺；(S)-3-巯基-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺；(R)-3-巯基-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺；和(R)-3-巯基-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺。