[发明专利]头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法

权利要求书

1.一种头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，包括如下步骤：

式1中HX为HCl或HI；

(1)以7-氨基头孢烷酸为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于溶剂中硅烷化反应得式3化合物，在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷反应得到碘代产物式4化合物，然后与吡啶进行反应得到式5化合物；式3、式4、式5结构式如下：

式3    式4    式5

(2)在步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液中加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐水合物(式1中HX为HCl)；或者，

(3)将步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液投入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌0.5～5hr，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢碘酸盐一水合物(式1中HX为HI)；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺有机溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。

2.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲烷，硅烷化反应温度为20～80℃，与三甲基碘硅烷反应温度为0～30℃，加入吡啶后反应温度为-10～30℃。

3.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的硅烷化试剂为六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；进一步优选六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。

4.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的傅酸剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷；进一步优选N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯。

5.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子。

6.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的氧化剂为双氧水、三氯化铁或过氧乙酸，其用量为步骤(1)反应中三甲基碘硅烷的0.9～2倍摩尔量。

7.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)与水的混合物；优选的，步骤(3)中所述的混合溶剂中有机溶剂与水的比例为2～5∶1体积比。

8.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：

(1)7-氨基头孢烷酸30～32g、二氯甲烷280～320ml、六甲基二硅氨烷34～36ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺28～30ml、三甲基硅碘31～33g，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶17～19ml，继续反应1hr；

(2)滴加甲醇35ml，加入浓度为45～50wt％的双氧水6～8ml、浓度为35～37wt％的浓盐酸80～90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体，纯度＞98％(HPLC)，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物；或者，

(3)常温下将步骤(1)所得反应物料液滴入甲醇100～120ml、水100ml的混合溶剂中，加完后搅拌1hr，过滤，滤饼用甲醇100ml洗涤，真空干燥得黄色产品，纯度＞98％(HPLC)，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。