[发明专利]头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢他啶中间体高纯度氢卤酸盐及头孢他啶的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌素培养液中提取的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及各种细菌所产生的β-内酰胺酶较稳定。二十世纪七十年代以来，多种头孢菌素广泛应用于临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。它不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，是当前开发较快的一类抗生素，目前已发展到第四代。

在已上市的几种头孢菌素中，鎓盐类头孢菌素化合物(头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗)占有举足轻重的地位。头孢他啶是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所示的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于有多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单细胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。合成头孢他啶的关键中间体是：(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，结构式如下(简称式1化合物)：

式1中HX为HCl或HI。

目前，对于式1化合物的合成方法，文献中报道主要是以下合成路线制备：

以7-氨基头孢烷酸(式2)为初始原料，经硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3化合物，与三甲基硅碘(TMSI)反应生成式4化合物，式4化合物与吡啶反应生成式5化合物，然后脱除保护基经萃取、结晶得头孢他啶中间体(式1)。

目前用于合成头孢他啶的中间体(式1)主要包括二盐酸盐二水合物、二氢碘酸盐水合物，美国专利US4540779A提到了单盐酸盐一水合物的结晶方法，但该专利中提到是由二盐酸盐二水合物在甲醇、乙醇、丙酮分别和水的混合溶剂中重结晶得到的中间体单盐酸盐一水合物，产品收率损失较大。另外，有文章中提到头孢他啶的中间体的氢碘酸盐是在取代结束后的反应液中直接加入乙醇或甲醇脱保护得到，参见刘煜婷，胡春，程卯生.7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)卤化物的合成路线[J].黑龙江医药，2004，17(5)：359-362。但是该工艺收率低，产品纯度只有72％～80％，不能用于下一步的反应。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提出一种适合工业化生产的头孢他啶中间体(式1化合物)的合成方法。

本发明还提供一种用头孢他啶中间体制备头孢他啶的方法。

本发明所述头孢他啶中间体是(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐，结构式如式1所示。优选包括(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐一水合物或氢碘酸盐一水合物。

本发明的技术方案如下：

一种头孢他啶中间体(式1化合物)的合成方法，包括如下步骤：

(1)以7-氨基头孢烷酸(式2)为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于溶剂中硅烷化反应得式3化合物；在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷(TMSI)反应得到碘代产物(式4化合物)；然后与吡啶进行反应得到式5化合物；式3、式4、式5结构式如下：

式3    式4    式5

其中，有机溶剂优选二氯甲烷，硅烷化温度优选20～80℃；与三甲基碘硅烷反应温度优选为0～30℃；加入吡啶后反应温度优选为-10～30℃。

(2)在步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液中滴加甲醇，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐水合物(式1中HX为HCl)；或者，

(3)将步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液投入有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌0.5～5hr，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢碘酸盐一水合物(式1中HX为HI)；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺等有机溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。