[发明专利]埃索美拉唑钠盐的晶体R及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种埃索美拉唑钠盐的晶体R及其制备方法和用途。

背景技术

埃索美拉唑作为奥美拉唑的S-构型异构体，即(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

式I

埃索美拉唑(制备方法：Tetrahedron：Asymmetry11，3819-3825)作为质子泵抑制剂，可用于治疗与胃酸相关的疾病；同时它作为奥美拉唑的单一异构体，具有改进的药代动力学和代谢特性，得到改进的治疗谱。

由于无定型的埃索美拉唑钠盐(如式I所示)易吸收空气中的水分而潮解，从而给过滤分离及洗涤带来了很大的困难，且分离得到的湿滤饼粘稠，需要干燥较长时间，水分含量才能合格。目前，已报道的埃索美拉唑钠盐晶型一共有11种，分别是WO06001755(B晶型)、CN1982928(C、E、H晶型)、US20070259921(J、K、L、M、N晶型)、和EP2143722(P、Q晶型)。

文献报道的晶型B是由50mg钠盐加10ml水混合后过滤得到，应该为埃索美拉唑钠盐的水合物，其纯度不高，只有95.2％，手型纯度99.8％。

晶型C、E和H为埃索美拉唑钠盐修饰物，为含有部分溶剂及水的湿滤饼，干燥2-5分钟后做X-ray分析得到，无具体水分含量数据报道。

晶型J、K、L、M、N中，J和K的含水量分别为1.35％和8.87％外，其他晶型无相关含水量报道。

晶型P、Q为溶剂化的晶型，P晶型含有甲醇9.5％，Q晶型含有0.5％，并且Q晶的X-ray图谱接近于无定形。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种埃索美拉唑钠盐的新晶体R及其制备方法和用途。该晶体R含水量低，具有高的化学及物理稳定性，从而避免了无定形埃索美拉唑钠盐易潮解的缺陷。

本发明提供了一种如式I所示的埃索美拉唑钠盐的晶体R，

该晶体R在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.194、11.542、12.407、15.453、16.319、18.489、24.665、24.906和33.761度处有主峰，在衍射角2θ＝10.282、13.081、14.624、16.900、19.832、20.660、21.471、21.744、21.964、22.891、23.147、23.978、24.409、25.949、26.343、27.057、27.570、28.056、29.524、30.052、30.573、31.358、34.882、36.332、37.812、39.645、40.162、41.345、41.816、42.523、43.733和44.263度处有次要峰，2θ误差范围为±0.2度。

其中，所述埃索美拉唑钠盐的晶体R的分解点一般为220±2℃。

本发明还提供了所述的埃索美拉唑钠盐的晶体R在用于制备胃壁细胞质子泵抑制剂中的用途。

本发明还提供了一种所述的埃索美拉唑钠盐的晶体R的制备方法a，其包括下述步骤：(1)将非盐形式的埃索美拉唑溶于甲醇中得溶液①；(2)在搅拌条件下，将含有氢氧化钠或醇钠的溶液滴加到溶液①中得溶液②，所述的滴加在25℃以下进行；(3)搅拌溶液2至有晶体析出，冷却至-30～10℃，得到所述的埃索美拉唑钠盐的晶体R；其中所述含有氢氧化钠或醇钠的溶液中的溶剂ii选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

步骤(1)中所述非盐形式的埃索美拉唑和甲醇的质量体积比较佳地为1g/ml～1g/100ml。

其中，步骤(1)中的甲醇与所述溶剂ii的体积比较佳地为5∶1～1∶10。

步骤(2)中，氢氧化钠和醇钠，与埃索美拉唑的摩尔比较佳地为1∶1～5∶1，更佳地为2∶1～3∶1。

步骤(2)中，所述的醇钠较佳地为甲醇钠和/或乙醇钠。

步骤(2)中，所述的滴加较佳地在-30～10℃进行，更佳地在-10～0℃进行。

步骤(3)中，所述搅拌的时间以使晶体能够析出为准，一般为1～48小时，较佳地为10～20小时。所述的搅拌一般在室温下进行，更佳地在25～30℃下进行。

步骤(3)中，所述冷却的条件为本领域常规的冷却条件，较佳地为-10～10℃，更佳地为-10～0℃。

步骤(3)完成后较佳地依次用冰甲醇和异丙醚进行洗涤，并干燥。