[发明专利]黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐；此类化合物的制备方法及其抗心血管疾病的制药应用。

背景技术

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是由心脏及血管病变而引起的一系列疾病。心血管疾病的具体症状包括心脏病、高血压和高脂血症等，是危害人类健康的严重疾病，已成为仅次于恶性肿瘤的第二号杀手。而且，每年还有数以万计的人因患心血管疾病致残。

目前，异黄酮类药物是治疗心血管病药物中较为重要的一类药物。研究表明，异黄酮类药物具有扩张冠状动脉、股动脉、脑动脉的作用，而且还具有增加脑血流量，加强四肢血流循环，降低血液黏度，减弱血管阻力，较少心肌耗氧量，改善心功能，增强微循环，加强末梢血流量，使血液流变学改变、降压，改善心率等多种功效。

在异黄酮类药物中，葛根素和黄豆苷元是此类药物的代表，但是，天然提取的葛根素和黄豆苷元受自然资源的限制产量较小、产品纯度较低，此外由于该两种药物本身的水溶性差，人体难吸收，生物利用度较低。

美国专利US6121010A虽然公开了7-O-N，N-二甲基-氨丁酰基黄豆苷元，但该化合物仅是作为某些神经递质(例如5-HT和DA)的酶系统的抑制剂，抑制通过单胺氧化酶作用代谢5-HT或DA形成的乙醛被氧化，并将其用来治疗酒精依赖和酒精滥用，该专利并未涉及将该化合物用于心血管疾病的治疗。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种可用于治疗心血管疾病的新化合物，与现有技术相比，所述新化合物具有更高的溶解度，更好的治疗心血管疾病的效果。

为了解决以上技术问题，本发明提供一种黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：

其中：R₁和R₂各自独立地为H、取代的或未取代的C_1-10烷基或R₁和R₂与连接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元杂环基，其中C_1-10烷基、杂环基上的取代基为C_1-10烷基、羟基、羧基、卤素；

n为0、1、2、3、4或5。

优选地，R₁和R₂各自独立地为H、取代的或未取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的取代基为羟基、羧基、卤素。

优选地，R₁和R₂各自独立地为H、未取代的C_1-10烷基；n为1、2或3。

优选地，C_1-10烷基优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-4烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。

优选地，杂环基可以为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。

更优选地，黄豆苷元衍生物的结构式为

黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。

优选地，黄豆苷元衍生物药学上可接受的盐为其盐酸盐，其结构式为

本发明还提供一种所述的黄豆苷元衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括：

a)使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元

其中X为卤素；

b)使卤代烷基酰基黄豆苷元与式(II)表示的对应的胺反应得到黄豆苷元衍生物

c)任选地将黄豆苷元衍生物转化为其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂和n如上述定义。

优选地，步骤a)具体为：

在第一有机溶剂中，以吡啶作为催化剂，使黄豆苷元与卤代烷基酰卤反应得到卤代烷基酰基黄豆苷元。

优选地，所述第一有机溶剂为醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂或其混合物。

优选地，所述步骤b)具体为：

将卤代烷基酰基黄豆苷元溶解于第二有机溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾，然后加入对应的胺，升温至回流进行反应得到黄豆苷元衍生物。