[发明专利]纳米粒子药物组合物的制备方法和纳米粒子药物组合物

权利要求书

1.一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤：

(1)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；

所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水的有机溶剂；

(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；

所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水的有机溶剂；

(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物；

(4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，离心分离得到纳米粒子药物组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述第一溶液与所述亲水性小分子药物的水溶液的体积比为1∶1-1∶10；所述第一溶液中，相对于每毫升的第一有机溶剂，所述两亲性聚合物的含量为5-100毫克；所述亲水性小分子药物的水溶液中，相对于每毫升的水，所述亲水性小分子药物的含量为1-100毫克。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)中，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷和聚乙二醇与聚L-乳酸中的一种或多种；所述亲水性小分子药物为阿霉素、米托蒽醌、柔红霉素和表柔比星中的一种或多种；所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯苯和甲基异丙酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述乳化的条件包括：超声波辐射的频率为20-25kHz，相对于每毫升接受超声波辐射的物料，功率为10-190W；乳化的温度为1-99℃，乳化的时间为1-30分钟。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中，相对于1体积的第一乳液，所述第一表面活性剂水溶液的用量为0.5-2体积，所述第二溶液的用量为0.1-1体积，所述阳离子聚合物的水溶液的用量为0.1-1体积；所述第一表面活性剂水溶液中，所述第一表面活性剂的含量为0.6-6重量％；所述第二溶液中，相对于每毫升的第二有机溶剂，所述疏水性药物的含量为0.1毫克至所述疏水性药物在所述第二有机溶剂中达到饱和浓度的含量；所述阳离子聚合物的水溶液中，相对于每毫升的水，所述阳离子聚合物的含量为1毫克至所述阳离子聚合物在所水溶液中达到饱和浓度的含量。

6.根据权利要求1或5所述的方法，其中，步骤(2)中，所述第一表面活性剂为聚乙烯醇、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的一种或多种；所述疏水性药物为紫杉醇、喜树碱、三尖杉酯碱和长春瑞宾中的一种或多种；所述阳离子聚合物为多聚赖氨酸、壳聚糖、聚醚酰亚胺和聚酰胺-胺型树枝状高分子中一种或多种。

7.根据权利要求1或5所述的方法，其中，步骤(2)中，所述乳化的条件包括：超声波辐射的频率为20-25kHz，相对于每毫升接受超声波辐射的物料，功率为10-190W；乳化的温度为1-99℃，乳化的时间为1-30分钟。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中，相对于1体积的所述第二乳液，所述第二表面活性剂水溶液的用量为2-20体积；所述第二表面活性剂水溶液中，所述第二表面活性剂的含量为0.3-3重量％；

所述第二表面活性剂为聚乙烯醇、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(4)中，相对于1重量份的所述沉淀物，水的用量为1-1000重量份，所述核酸药物的用量为0.001-1重量份。

10.一种纳米粒子药物组合物，该纳米粒子药物组合物由权利要求1-9中任意一项所述的方法制备得到，其中，所述疏水性药物为紫杉醇，所述亲水性小分子药物为阿霉素，所述核酸药物为siRNA，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物，所述阳离子聚合物为ε-多聚赖氨酸，所述纳米粒子药物组合物中，所述疏水性药物和所述亲水性小分子药物的重量比为1∶10000-10000∶1。