[发明专利]纳米粒子药物组合物的制备方法和纳米粒子药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及纳米粒子药物领域，具体地，涉及一种纳米粒子药物组合物的制备方法和由该方法制备的纳米粒子药物组合物。

背景技术

纳米载药体系是指药物与纳米载体形成的粒径介于1-1000nm的药物输送系统，包括纳米球、纳米囊、纳米粒子和纳米脂质体等。纳米载药体系与其它药物载体相比，具有显著优势：(1)超微小体积，可通过人体最小的毛细血管，不易被吞噬细胞迅速清除，延长了在循环系统中的存留时间；(2)到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；(3)能穿透组织间隙并被细胞吸收，有利于透皮吸收和细胞内药效发挥；(4)药物可包埋或键合在纳米粒子内部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用纳米材料本身的生物可降解性，pH或温度敏感性等，达到药物控制释放的效果；(6)提高药物的生物利用度和降低毒副作用等。

纳米粒子是纳米载药体系中常用的一种选择，通常用作为药物载体的聚合物负载药物，来得到纳米粒子药物组合物。但是，目前公开的纳米粒子药物组合物的制备方法得到的纳米粒子药物组合物多为只负载一种药物化合物的纳米粒子药物组合物。如对于亲水性小分子药物化合物，通过亲水性乳化的方式将药物化合物负载在聚合物上，具体方法为：将两亲性聚合物溶解于有机溶剂中，并与亲水性小分子药物化合物的水溶液混合后在超声波条件下进行第一次乳化，第一次乳化后的物料加入表面活性剂进行第二次乳化，将第二次得到的乳液分散于表面活性剂水溶液中并旋转蒸发除去有机溶剂，离心分离后得到负载亲水性小分子药物化合物的纳米粒子组合物。如对于疏水性药物化合物，通过疏水性乳化的方式将药物化合物负载在两亲性聚合物上，具体方法为：将溶解有药物和两亲性聚合物的有机溶液缓慢滴入含有表面活性剂水溶液中，搅拌一定时间后超声波乳化得到乳液，将得到的乳液旋转蒸发除去有机溶剂，离心分离后得到负载疏水性药物化合物的纳米粒子组合物。当负载多种药物化合物时，如果分别通过亲水性乳化的方式或疏水性乳化的方式将多种药物化合物负载在聚合物上，得到的纳米粒子药物组合物中，各药物化合物之间的含量比例难以控制，限制了纳米粒子药物组合物的使用效果的提高。

因此，现有的纳米粒子药物组合物存在各药物化合物之间的含量比例难以控制的缺陷。

发明内容

为了克服现有的纳米粒子药物组合物存在各药物化合物之间的含量比例难以控制的缺陷，本发明提供了一种制备能够按需求控制各药物化合物之间的含量比例的纳米粒子药物组合物的制备方法以及该方法制备的纳米粒子药物组合物。

本发明的发明人发现，不同的药物化合物由于亲水性和/或疏水性不同，在分别通过亲水性乳化的方式或疏水性乳化的方式将多种药物化合物负载在两亲性聚合物上时，得到的纳米粒子药物组合物中，各药物化合物之间的含量比例只能为较窄范围，而无法根据用药需求进行调整；但是，如果通过具有两次乳化步骤的复乳法将亲水性和/或疏水性不同的药物化合物负载到所述两亲性聚合物上，就能够很容易地根据用药需求进行调整得到的纳米粒子药物组合物中各药物化合物之间的含量比例，并且由于阳离子聚合物的掺入，能够实现核酸药物的负载，由此得到本发明。

本发明提供了一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤：

(1)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；

所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；

(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；

所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；

(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物。

(4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，分离得到纳米粒子药物组合物。