[发明专利]特异结合GLP-1受体的药物融合体无效

专利信息
申请号: 201110404450.3 申请日: 2011-12-08
公开(公告)号: CN102949730A 公开(公告)日: 2013-03-06
发明(设计)人: 于鹏展 申请(专利权)人: 西藏海思科药业集团股份有限公司
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K38/16;A61K38/26;C12N15/62;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/10;A61P3/10
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 856000 西藏*** 国省代码: 西藏;54
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摘要:
搜索关键词: 特异 结合 glp 受体 药物 融合
【说明书】:

技术领域

本发明属于基因工程领域,涉及一类能与GLP-1受体特异性结合的激动剂及其应用。本发明主要涉及通过基因工程手段将具有活性的、能与GLP-1受体有效结合的多肽片段(X)n通过连接链与由(X)n镜像氨基酸序列组成的多肽片段(X’)n连接在一起,在连接链处有聚合物、脂肪酸和糖修饰中的任何一种修饰。由此所形成的药物融合体包含2段反向重复的多肽片段序列(X)n与(X’)n。本发明还涵盖了该药物融合体及其修饰产物在治疗糖尿病中的应用。 

背景技术

研究发现,在2型糖尿病患者体内内源性类胰高糖素肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)分泌不足,因此补充足够的GLP-1成为2型糖尿病治疗的新手段(Estall et al., Current Pharmaceutical Designs, 2006, V12:1731-1750.)。GLP-1受体激动剂可结合并激活GLP-1受体,作用机理与内源性GLP-1相似,主要用于二甲双胍、磺脲类等降糖药不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。GLP-1受体激动剂可平稳的控制血糖,改善β细胞功能,减轻患者体重,并给予心血管额外的保护(Meier et al., Diabetes Metabolism Research and Reviews, 2005, V21:91-117.)。 

目前基于该机理开发的用于糖尿病治疗的多肽主要有2大类:基于内源性GLP-1(胰高糖素样肽-1)改造的多肽以及提取自美国巨晰唾液的exenatide(艾塞那肽)及其衍生物。这两类多肽由于分子量比较小,且在体内易被二肽基肽酶IV酶切,因此或者不能应用于临床(如GLP-1),或者患者治疗的依从性不佳(如exenatide)。为降低二肽基肽酶对上述多肽的酶切,一般将GLP-1与exenatide的N端第二位的丙氨酸突变为甘氨酸。为延长该类小肽的半衰期,一般通用的做法是将该类活性多肽进行聚合物的化学修饰、微球包埋或蛋白融合(包括Fc融合和人血白蛋白融合)。其中基于GLP-1开发,已探索了化学修饰(Lilaglutide,棕榈酸修饰;GLP1-PEG,PEG修饰)、Fc融合(Dulaglutide)、人血白蛋白融合(albiglutide)、氨基酸替代(Taspoglutide)几种方案,大部分产品已经进入III期临床评价。基于exenatide的长效化制剂开发,主要从微球包埋(Bydureon)、氨基酸替代(Lixisenatide)、化学修饰(PC-DAC-Exendin-4)及蛋白融合(VRS-859,Xten技术)着手,其中微球包埋的Bydureon已于2011年7月经FDA批准上市。 

但上述的几种解决手段存在下述潜在问题:(1)PEG修饰的长效化制剂(GLP1-PEG,由Eli Lilly开发,在II期临床时暂停),其聚合物直接修饰在GLP-1的尾部。由于聚合物和GLP-1相比分子体积较大,存在的空间位阻效应会影响GLP-1与其受体(GLP-1R)的有效结合,造成体内生物学活性显著下降;(2)Fc融合多肽后其半衰期的延长并不如所预期的那样显著(美国专利No. 6,756,480,其引入本文作为参考);(3)其它形式,如人血白蛋白融合或微球包埋在患者体内有引发免疫原性、降低治疗效果的风险。 

尽管已经做出了上述努力,在糖尿病领域中,仍存在进一步改良GLP-1受体激动剂的极大的、迫切的需要,以在临床上发挥更佳的促胰岛素分泌的效果,用于糖尿病的治疗。 

发明内容

针对上述不足,本发明提供了具有下式的化合物: 

                          

其中:

X是能结合胰高糖素样肽-1受体(Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)的多肽片段;

Y是连接链;

X’是X的镜像多肽片段;

Z是聚合物、脂肪酸或糖类中的一种;

a和b不存在,或者各自独立地为包括1-20个氨基酸残基的多肽片段;

n=1-8。

 本发明的目的是提供一种高活性、高半衰期、低免疫原性的多价(2段镜像序列(X)n与(X’)n 都具有与GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺或exenatide相似的生物学活性)药物融合体。 

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