[发明专利]1R,2S-甲氧胺在制备治疗大便失禁和其他相关疾病的药物中的应用

说明书

本申请是基于以下中国专利申请的分案申请：

原案申请日：2002年12月20日

原案申请号：200910159420.3

原案申请名称：1R，2S-甲氧胺在制备治疗大便失禁和其他相关疾病的药物中的应用

技术领域

本发明涉及大便失禁和其他相关疾病的治疗。

背景技术

成人中大便失禁约为2％¹，老年人中更加多见，而且许多人似乎并未为他们的症状寻求帮助。造成大便失禁最常见的原因是在分娩时损伤了肛门括约肌复合体，这种损伤可由阴部神经病变或分娩的直接损伤造成²。大便失禁还可在无结构损伤的情况下发生；在这种情况下，肛门内括约肌(IAS)的单一退行性变是最常见的原因³。

对轻度大便失禁的保守治疗包括衬垫⁴、肛门塞⁵、抗腹泻治疗⁶和改变饮食。然而有些病人用上述方法不能得到控制。尽管肛门内括约肌修复术的结果令人失望⁸，但肛门外括约肌的损伤可经重叠手术修复⁷。对于更深度的损伤需进行更大的手术，包括人造肠括约肌⁹，骶部神经刺激¹⁰和细微成形术(graciloplasty)¹¹。这些是主要的治疗方法，但对许多病人而言要么不适合，要么难以忍受。

采用局部给药治疗大便失禁是解决这一老问题的一种不同方法。W098/27971提出了多种药剂在治疗大便失禁中的应用。这些药剂包括α-肾上腺素能受体激动剂、一氧化氮合成酶抑制剂、前列腺素F_2α、多巴胺、吗啡、β-受体阻断剂和5羟色胺。然而，仅有去氧肾上腺素和一氧化氮合成酶抑制剂Nω-氮-L-精氨酸有实验数据。

迄今为止，所有大便失禁局部治疗的临床研究均集中在去氧肾上腺素，一种α-1肾上腺素能受体激动剂(这种药物以前称为α-1肾上腺素能激动剂)。据认为正常人局部使用去氧肾上腺素后，会产生剂量依赖的肛门腔静态压力升高。当含量有10％重量去氧肾上腺素的凝胶应用于正常人肛门时，肛门腔静态压力增加33％，平均持续时间为7小时¹²，参见W098/27971。肛门括约肌超声图象正常的病人反复局部应用去氧肾上腺素凝胶时，却导致了肛门腔静态压降低和大便失禁症状。然而，在该试验组中，含有10％到20％重量去氧肾上腺素的凝胶并未产生肛门静态压力的显著升高，虽然采用含量30％到40％凝胶的受试者中产生的升高达到统计学意义¹³。该数据提示，大便失禁病人的肛门内括约肌对肾上腺素能受体激动剂的敏感性较正常人为低。这一结果还得到体外研究数据的支持¹⁴。

该事实还可以解释，为何当去氧肾上腺素扩大用于包括36位大便失禁和肛门括约肌超声图象正常病人的随机对照试验，采用盐酸去氧肾上腺素含量为10％的凝胶时，大便失禁评分、肛门腔静态压力或肛门皮肤血流均未见显著全面改善的原因¹⁵。相反，在一项小型的随机对照试验中，回肠肛门窝建立后发生粪漏的病人中，发现10％的去氧肾上腺素凝胶与安慰剂相比较，产生了非常显著而持久的改善¹⁶。

这些结果表明，要有效地治疗大便失禁，用于局部治疗的去氧肾上腺素制剂必需含有高浓度的去氧肾上腺素，其重量应达到30％到40％。此浓度时，报道有肛周烧灼感15。单就这一原因，该类制剂不适合用于治疗。

去氧肾上腺素作用于血管平滑肌的α-肾上腺素能受体，具有升高血压的作用，已知还有抗低血压或加压作用，并已用于低血压时的系统治疗。局部应用去氧肾上腺素治疗大便失禁的另一个担心是需要高剂量才有效，即局部用药制剂中含有的去氧肾上腺素重量为30％到40％，局部给予α-肾上腺素能受体激动剂可能会作用于全身血管，影响血压和/或心率。

去氧肾上腺素眼科局部应用时所见的心血管副作用事实¹⁷，支持了对于局部应用高剂量α-肾上腺素能受体激动剂治疗大便失禁的担心，另外还观察到局部刺激作用¹⁸。这类担心还包括作用于血管α-肾上腺素能受体的其他α-肾上腺素能受体激动剂，它们具有与去氧肾上腺素相似的血管收缩和升高血压特性，即作为升压剂和血管收缩剂。甲氧胺(2-氨基-1-(2，5-二甲氧苯基)-1-丙醇)即是该类α-肾上腺素能受体激动剂的一个实例。