[发明专利]含有醋酸去氨加压素的口服组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有醋酸去氨加压素的口服组合物及其制备方法。

背景技术

加压素不足导致肾脏产生较大体积非常稀的尿液，其可引起严重脱水。去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素，dDAVP)为加压素的类似物，是一种九肽，系对天然激素的化学结构进行两处改动而得，即1-半胱氨酸脱去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。这些结构改变后，使临床剂量的醋酸去氨加压素的作用时间延长，而不产生加压的副作用。用于治疗中枢性尿崩症。服用DDAVP后可减少尿液排出，增加尿渗透压，减低血浆渗透压，从而减少尿频和夜尿；也可用于治疗六岁或以上患者的夜间遗尿症。醋酸去氨加压素采用片剂和鼻喷雾剂两种形式，用于排泄延迟、失禁、原发性夜间遗尿、夜尿症、中枢性尿崩症、儿童原发性夜间遗尿等症状。

迄今为止，采用湿制粒法制备去氨加压素制剂，该方法包括在室温和一定湿度下进行一系列筛分和混合步骤，然后干燥。该方法的一个目的是保持去氨加压素受到最小水平的剪切力，该方法的缺点是，非常耗时且工作量大。

现有的颗粒制备中，使用水和乙醇的混合液作为造粒液，所得片剂不可避免地含有溶剂残留物，通常为5-6％的水和0.1％的乙醇(重量百分比)。干燥不能完全除去溶剂，因为完全除去固体剂型的干燥过程对工业规模来说成本太高，对去氨加压素造成热损伤。加入乙醇的主要目的是通过共沸缩短干燥的时间。

醋酸去氨加压素是一种肽类化合物，为避免被胃肠道酶破坏，按照现有技术制备的口服片剂，往往加大醋酸去氨加压素的用量，依然容易造成加压的副作用，因此，开发使用方便、制备工艺简单、副作用低的含有醋酸去氨加压素的口服组合物是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明涉及的一种含有醋酸去氨加压素的口服组合物包括：含有醋酸去氨加压素、高分子辅料和表面活性剂、含有乳糖和纤维素的组合物，稀释剂、增溶剂、渗透促进剂、矫味剂、抗氧剂以及润滑剂。

本发明涉及的一种含有醋酸去氨加压素的口服组合物包括：

含有醋酸去氨加压素、高分子辅料和表面活性剂的组合物1-10g，其中醋酸去氨加压素0.01-10mg，高分子辅料0.2-10g，表面活性剂0.01-1g；

含有乳糖和纤维素的组合物20-100g，其中乳糖10-50g、纤维素10-50g，其中乳糖选自α乳糖、β乳糖、无定型乳糖；纤维素选自粒径2-50μm的羟甲基丙基纤维素、微晶纤维素；

稀释剂0.1-50g，其中稀释剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、红薯淀粉，小麦淀粉、大米淀粉；

增溶剂0.1-50g，其中增溶剂选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇乙醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯；

渗透促进剂0.1-5g，其中渗透促进剂选自冰片、薄荷脑、樟脑、月桂醇和肉豆蔻酸异丙酯；

矫味剂0.01-5g，其中矫味剂选自香草提取物，蜂蜜提取物，苹果提取物，柠檬提取物、橙提取物、柚提取物、樱桃提取物、木梅提取物；

抗氧剂0.1-3g，其中抗氧剂选自维生素C、维生素E、儿茶酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、BHT、BHA、五子酸丙酯、乙二胺四乙酸二钠、二乙烯三胺五乙酸；以及

润滑剂1-3g，其中润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈油硬脂酰甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠以及它们的混合物。

本发明涉及的一种含有醋酸去氨加压素的口服组合物，其中含有乳糖和纤维素的组合物的制备方法是：将乳糖和羟甲基丙基纤维素溶解，再结晶，形成混合晶体，真空干燥，粉碎。例如，10-50gα乳糖，加50-300g水，在90℃下搅拌溶解，降温到40℃，过滤，在滤液中加入10-50g 20μm的羟甲基丙基纤维素，搅拌，在20℃结晶，抽滤脱除母液后，用0-5℃的蒸馏水洗涤，真空干燥，粉碎。

本发明涉及的一种含有醋酸去氨加压素的口服组合物，其中含有β乳糖和羟甲基丙基纤维素的组合物的制备方法是：10-50g β乳糖，加50-300g水，在90℃下搅拌溶解，降温到40℃，过滤，在滤液中加入10-50g 10μm的羟甲基丙基纤维素，搅拌，在20℃结晶，抽滤脱除母液后，用0-5℃的蒸馏水洗涤，真空干燥，粉碎。