[发明专利]一种含有非布司他晶体的药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有非布司他晶体的药物组合物以及该药物组合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

非布司他(Febuxostat)，原译非布索坦，是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本Teijin公司研发，2008年首次在欧盟注册，规格为80mg和120mg，2009年3月首次在美国上市，规格为40mg和80mg。临床用于治疗高尿酸血症。其结构如下所示：

化学名称：2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。

非布司他为白色至类白色结晶或结晶性粉末，本品在二甲基甲酰胺中易溶，在二甲基亚砜中溶解、在乙醇、甲醇和乙腈中微溶，在水中不溶。

非布司他为难溶性药物，其晶型、粒度以及制剂制备过程中颗粒成形对溶出度有重要影响。

非布司他的晶型文献很多，综述如下：专利WO9965885，申请人为日本的帝人株式会社，在中国的相应专利为CN1275126A，申请日为19990618。该专利涉及到的多晶型，共计A、B、C、D、G五种。

专利WO03082279，申请人为日本的帝人株式会社，在中国申请的相应专利为CN1642546，该专利保护的是B、D、E单一晶型的药用组合物制备方法。

专利200610030935.X，申请人为上海医药工业研究院和浙江华海药业股份有限公司，在该专利保护的是I、II晶型，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为I晶由乙酸乙酯重结晶而得，II晶通过调节pH析出干燥。

专利200610095263.0，申请人为重庆医药工业研究院有限责任公司，该专利保护的是终产品的三种新晶型H、I、J，该晶型由X-衍射和红外所表征，制备方法为乙腈等腈类溶剂重结晶，通过不同的析晶和干燥条件得到所谓的三种晶型。

专利200810201652.6，申请人为中国科学院上海药物研究所和江苏正大天晴药业股份有限公司，在该专利保护的是终产品的新晶型K，该晶型由X-衍射和红外所表征，制备方法为二氧六环及其混合溶剂重结晶。

专利200710043178.4，申请人为上海华拓医药科技发展股份有限公司，该专利保护的是终产品的微晶形态，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为乙酸乙酯溶剂重结晶；专利200910068558.2，申请人为天津泰普药品科技发展有限公司，在该专利保护的是终产品的P(2)形态，该晶型由X-衍射所表征，制备方法为乙醇水的混合溶剂重结晶。

非布司他普通片剂制备技术文献也不少，CN101474175A公开了含非布司他四种晶型的片剂制备方法，其要求平均粒径在3.5～10μm优先为3.5～7μm，保证制备出生物利用度高且稳定的制剂。

CN101152142A公开了含非布司他作为活性成分并含聚乙二醇作为增溶剂的片剂，在其制备工艺中，需将非布司他同聚乙二醇溶解于50％乙醇中，喷雾干燥，得到粉末，再与其他药物赋形剂混合制粒，压片成形。

CN101862326A公开了含非布司他一种晶型作为活性成分，要求非布司他粒径小于150μm(实例中为106～150μm)，且以吐温80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚德一种或几种表面活性剂作为增溶剂的片剂制备方法。

本发明中的非布司他采用丁酮、甲基叔丁基酮、甲乙酮等酮类试剂重结晶得到的一种不同于上述文献任一晶型的新晶型，该晶型X-射线粉末衍射图在2θ为6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2。晶型不含有水和其他溶剂的结晶形态。

在实际生产中，CN101474175A中采用微粉化技术将原料粉碎到10μm以下，粉末处于非稳定状态，易聚集、流动性和分散性很差。根据原料粉碎能耗与微细化程度关系可知，粉碎程度越大，能耗越高。目前通过气流微粉化技术能达到到粉末粒度为10μm以下，但原料损失大，成本较高。该技术不适宜工业化生产。

CN101152142A中采用非布司他与聚乙二醇喷雾干燥技术，整个制备过程需两次制粒，制备过程较复杂，且未对制剂进行稳定性考察。

CN101862326A中，以吐温80为代表的表面活性剂普遍具有毒副反应，其亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份。因此表面活性剂在药物制剂中均有明确含量限制。长期服用含表面活性剂的药物给患者带来不必要的风险。