[发明专利]一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺

说明书

技术领域

   本发明属于有机合成领域，具体是利用配合拆分法，使用一种构型拆分剂得到一种构型的光学纯α-羟基酸或其衍生物（R₁-CH(OR₂)COOR₃）。

背景技术

α-羟基酸或其衍生物（R₁-CH(OR₂)COOR₃）是一类重要的有机中间体，广泛应用于医药、农药和化工等多个领域。如α-羟基苯乙酸（扁桃酸）是一种重要的医药中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。R-扁桃酸是一种用于半合成头孢菌素和青霉素的重要中间体，合成血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。另外，手性扁桃酸本身还是一种重要的拆分剂。所以，光学纯手性扁桃酸及其衍生物具有广阔的应用前景，其制备方法近年来引起了人们的关注。目前，有关制备光学活性扁桃酸的报道主要是拆分方法，使用手性胺类化合物作为拆分剂，但是这些手性胺类化合物价格昂贵，工业化成本较高。如美国专利（US 4,259,521），其应用手性2－氨基－1－醇作为拆分剂拆分扁桃酸，用这种方法拆分收率为75％－85％，但作为拆分剂的2－氨基－1－醇的价格昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是采用价廉易得的手性酒石酸或其衍生物，提供了一种α-羟基酸及其衍生物的制备工艺。

为了解决上述技术问题采用以下技术方案：一种光学纯α-羟基酸及其衍生物的制备工艺，采用一种构型的酒石酸或酒石酸衍生物形成的金属络合物对其进行拆分，拆分剂：拆分底物：二价金属化合物按照摩尔比0.5～2.0：1：1～2的比例混合在溶剂中，于－40～100℃下剧烈搅拌，析出配合物，对该配合物用酸进行解离，得到一种构型的具有一定光学活性的α-羟基酸或其衍生物粗品，经重结晶或与胺成盐再用酸进行解离，得到光学纯度大于98%ee的α-羟基酸或其衍生物。

选用另外一种构型的手性拆分剂可以拆分母液中回收的α-羟基酸或其衍生物得到相反构型的α-羟基酸或其衍生物。

所述配合物的解离过程为：将配合物碾碎，分次加入10%HCl中，剧烈搅拌，使配合物充分解离，拆分剂析出，过滤，母液用乙酸乙酯提取；重结晶过程中，较高光学活性的α-羟基酸或其衍生物留在母液中，杂质和消旋体α-羟基酸或其衍生物则优先在重结晶过程中析出。

所述的α-羟基酸及其衍生物的化学式为R₁-CH(OR₂)COOR₃，其中，R₁为C₁～C₁₅的烷基、环烷基或苯基及其取代物；R₂为H或C₁～C₂₀的烃基；R₃为H或C₁～C₂₀的烃基。

α-羟基酸及其衍生物的分子式为：                                               其中，R₄、R₅、R₆、R₇、R₈为H、C₁～C₁₅烷基、C₁～C₁₅烷氧基、苯基及多取代苯基、卤素、羟基、硝基、亚硝基、氨基、胺基、酰基、酰胺基、磺酸基、萘系取代基或杂环类取代基；n＝0～10。

所述的拆分剂为任一构型的光学纯的酒石酸及其衍生物，其分子式为：，其中，R=H、C₁～C₂₀的烃基或酰基；二价金属化合物为：钙盐、锌盐、铜盐、镁盐、锰盐、铁盐或镉盐；拆分过程所用的溶剂为：水、酯类、醇类、酮类、醚类、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、乙腈、二甲基亚砜或N，N－二甲基甲酰胺中的一种或其中以上两种或两种以上的混合溶剂；重结晶溶剂为：苯及取代苯系列、烷烃－酯、环烷烃－酯、烷烃－丙酮、环烷烃－丙酮。

所述的拆分剂的回收步骤：将所述解离后析出的拆分剂过滤，再在滤饼中加入甲苯，剧烈搅拌，过滤，滤饼用甲苯洗涤得到拆分剂纯品，可用于循环使用。