[发明专利]A型L-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种5-甲基四氢叶酸盐多晶型以及一种结晶方法。

背景技术

L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。L-5-甲基四氢叶酸制剂比叶酸制剂更容易吸收，在动物体内具有数倍的峰值浓度，可以更好的保证细胞生成和DNA修复功能，更好的支持正常的细胞增殖功能和血管内皮功能，支持神经系统功能，减少心血管疾病。临床上可以用于治疗由于缺乏叶酸造成的巨红细胞性贫血，用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病。特别的可以作为维生素用于预防神经管缺陷，治疗抑郁症。人类在怀孕和哺乳期，在儿童成长期要求更高的5-MTHF水平。

但是，由于5-MTHF及其盐类非常不稳定，即使在含水量很低的空气中放置也会快速被氧化降解。尤其是在水性介质中，在某些酸碱条件，存在重金属离子等条件下降解速度更快。氧化之后生成不具活性的，甚至具有毒性的物质，比如5，6-二氢-5-甲基四氢叶酸，蝶呤，对氨基苯基谷氨酸等等，因而难以取得足够纯度和数量的产品。

CN00108884.X公布了5-MTHF钙盐的4种晶型及其制备方法，该方法是在高于60℃的极性溶剂中结晶。这些结晶具有较好的储存性能，其特征如下

发明内容

本发明的目的是提供一种高稳定性和溶解性的L-5-甲基四氢叶酸盐多晶型。

本发明的另一目的是提供一种上述L-5-甲基四氢叶酸盐多晶型的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种L-5-甲基四氢叶酸盐多晶型，该多晶型是A型L-5-甲基四氢叶酸钙盐，所述A型结晶的X-射线衍射图谱的2θ角至少在6.8±0.2°、13.5±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、28.5±0.2°和40.7±0.2°有衍射峰。

本发明的A型L-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型，其X-射线衍射图谱的2θ角尤其是在28.5±0.2°为主要衍射峰(也称反射峰或特征峰，其相对强度为100％)。该A型结晶的水分含量为10～11％。

本发明的A型结晶的选定2θ值及相对强度如下：

更进一步地，本发明的A型结晶具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

我们在实验中发现：在一定条件下对结晶体系施加压力能够产生新的结晶。这样的结晶往往具有更小的自由能，因而更加稳定。这对于化学性质活泼的物质意义重大，特别是5-甲基四氢叶酸。基于此，本发明另一方面提供了一种L-5-甲基四氢叶酸盐多晶型的制备方法，其步骤为：将L-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱反应至全溶，再调节pH值至7～7.5，然后加入钙盐或钙盐溶液，在加压和加热下结晶，结晶后分离出晶体。

本方法中的水性介质，是指介质中全部或部分为水且呈均一溶液的介质，具体可包括水、盐的水溶液、或者水与能与水混溶的有机溶剂组成的混合溶剂。本发明中，L-5-甲基四氢叶酸与水性介质的质量比为1∶1～50，优选为1∶3～25。水性介质在使用前可以先采用氮气、氦气或氩气进行鼓泡置换，以排除水性介质溶有的空气或氧气，提高结晶效果，具体的置换时间可根据置换效率和介质的量进行调整。

本方法中的碱为能与L-5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类，包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪中的一种或几种。碱的用量以使L-5-甲基四氢叶酸中和至全溶为准(这里的“中和”并非严格的指pH值＝7)；碱可以按固体形态或溶液形态的方式加入。

在L-5-甲基四氢叶酸与碱反应至全溶后，可采用常见的且对反应和结晶过程无不利影响的酸调节pH值至7～7.5，可直接采用无机酸或有机酸或其溶液，具体如盐酸等。

本方法中的钙盐是指可溶于或部分溶于水性介质的钙离子的无机盐或有机盐，例如氯化钙、六水氯化钙等。本发明中L-5-甲基四氢叶酸与钙盐的摩尔比采用1∶1～20，优选为1∶1～10。

在钙盐加入的同时，还可以进一步加入活性炭进行吸附后过滤，然后再在加压下进行加热结晶，以进一步提高结晶效果。