[发明专利]一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种持续释放注射制剂，尤其涉及一种用于精神类药物的持续释放注射制剂，该制剂可以在至少1周内持续释放。本发明还涉及所述持续释放注射制剂的制备方法和用途。

背景技术

为了产生药理效应，药物必须在其体内作用部位达到适当的浓度。药物利用度受众多因素的影响，包括给药量、从其给药部位吸收的程度和速度、其分布、在组织内的结合或定位、其生物转化和排泄。药物利用度的一个常用指标是给药后患者血液或血浆或其它适当的体液或组织中达到的药物浓度。

血浆药物浓度可以提供很有用的信息，例如包括关于不同药物剂型和/或不同给药途径的比较信息。此外，各种药物效应包括所需要的药理效应(即药物治疗效应)及不希望有的药理效应(即副作用)，它们与特定的血浆药物浓度或血浆药物浓度范围相关。

常规口服剂型可描述为“立即释放”，因为基本上在给药后的很短时间(即数分钟)内药物的全部剂量都从剂型中释放出来。当释放的大量药物被吸收时，血浆药物浓度典型地迅速升至最高浓度即峰浓度，继而因药物在组织内分布、结合即定位、生物转化和/或排泄而降低。

为了延长药物在体内的作用时间，现在已有许多关于口服缓释药物剂型的技术，例如专利申请CN1684670A公开了一种口服囊形片芯剂型的缓释制剂。但是，根据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用精神类药品，而且口服给药存在吸收慢且不规则，药效容易受肠胃功能以及胃肠内容物影响，容易体内被破坏而失效等缺陷。这样就存在着改良精神类药品给药方法，开发长效、稳定、副作用低、使用方便剂型的要求，从而提高患者的依从度，并且最大限度地提高药物活性剂药理学分布。

CN1845721A公开了一种采用浓缩药团注射形式给药的阿立哌唑给药方法，在一定程度上延长了药物的释放时间，但浓缩药团的制备工艺复杂，成本高，产品价格昂贵，而且药物本体与水性注射媒介物组合，该种制剂方式不但增加了制备工艺的复杂程度，而且对药物本体及制剂的稳定性有不良影响，减少了药物保存期限以及用药的安全性。

CN1870980B公开了一种控释阿立哌唑注射剂，主要涉及一种含有无菌冻干阿立哌唑的注射剂，在使用时，将该控释制剂与水组合用于注射，在至少一周期间释放阿立哌唑。这种制剂虽然延长了药物释放时间，但是所述药物活性成分与水性溶剂组合，这种制剂类型制备工艺复杂，尤其需要将所述制剂进行冻干，而且这种制剂产品使用不便，药物的缓释效果以及稳定性均不甚理想。

发明内容

本发明旨在提供一种缓释效果更好，更长效、更稳定，剂型简单，无须冻干，制备工艺更简易，成本更低廉，而且使用方便的持续释放注射制剂。

虽然采用缓释方法为精神类患者给药已经在现有技术中有所披露，但并非所有精神类药物都适合采用缓释注射制剂的方式给药。本申请发明人在试验中发现，精神类药物，尤其是发明人优选的三类药物与非水性载体组合来制备缓释注射制剂产生了令人惊奇的稳定效果，获得了更长的缓释时间。

本发明提供的持续释放注射制剂包括精神类药物和非水性载体，该制剂可以在至少1周内持续释放。

所述精神类药物为阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其药学上可接受的盐。

所述非水性载体包括：一种或多种分散介质，任选地，包含一种或多种缓冲剂，优选地，该制剂可以在至少2周内持续释放。

所述分散介质选自注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、中链甘油三酯或增溶剂，优选地，所述注射用油选自芝麻油、大豆油、花生油或茶油，增溶剂选自卵磷脂、普郎尼克F-68或聚氧乙烯蓖麻油。

所述精神类药物在分散介质中的体积按重量计在1％至40％的范围内。

所述分散介质选自注射用油、甘油、丙二醇或聚乙二醇。所述注射用油选自芝麻油、大豆油。

所述精神类药物的平均粒度在0.1至60微米，优选地，平均粒度在0.1至40微米，更优选地，平均粒度在0.1至20微米，特别优选地，平均粒度在0.5至10微米。

所述剂型可以在至少2周内持续释放，优选地，可以在至少3周内持续释放，更优选地，可以在至少4周内持续释放，特别优选地，可以在至少6周内持续释放。

进一步地，本发明提供一种制备持续释放注射制剂的方法，包含药物研磨和分散步骤。

所述制备持续释放注射制剂的方法，先进行药物研磨，将药物平均粒度降到0.1至60微米，优选地，降到0.1至40微米，更优选地，降到0.1至20微米，特别优选地，降到0.5至10微米，然后将药物在分散介质中分散。该方法尤其适用于分散介质为注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等非水性载体。