[发明专利]一种富马酸酮替芬缓释胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及富马酸酮替芬缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种富马酸酮替芬缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

酮替芬(Ketotifen)为口服强效过敏递质阻释剂，常用其富马酸盐，为抗变态反应类药物。该药不仅能抑制抗原诱发肺和支气管组织肥大细胞释放组胺和过敏的慢反应物质(SRS-A)，而且还能抑制抗原、血清或钙离子递质诱发嗜酸粒细胞或中性粒细胞释放组胺和过敏的慢反应物质。该药具有较强的H1受体拮抗作用，能拮抗5-羟色胺和过敏的慢反应物质。有研究发现，该药能抑制支气管哮喘患者的非特异性气道高反应性，拮抗过敏原、组胺、二氧化碳、乙酰胆碱等引起的支气管痉挛。酮替芬血药有效浓度为1.4mg/L，主要经肝、肾和肺排泄，连用2～3周方可显示临床效果，6～12周治疗作用最强，且药效持续时间较长，长期应用不产生耐药性，中断治疗亦无反跳现象，不良反应发生较少，可见嗜睡、乏力、口干、胃肠道反应等，偶有肝功能异常。酮替芬在呼吸系统、鼻炎、荨麻疹和变态反应性疾病中均得到临床的广泛应用，临床适用于过敏性鼻炎和过敏性支气管哮喘。最近研究还发现，酮替芬在重症急性胰腺炎(SAP)治疗中能通过稳定肥大细胞膜抑制肥大细胞的脱颗粒，降低炎性递质及细胞因子的释放而发挥抑制胰腺炎症加重和缓解症状的作用。

富马酸酮替芬在水中的溶解度约1mg/ml，为高溶解高渗透性(Class1类)药物，半衰期为3～5小时，口服后基本完全吸收，不受食物影响，生物利用度约为50％，其生物制剂学特性表明适宜开发为缓释制剂。

富马酸酮替芬缓释片及其制备工艺(专利号：IL82924，德国诺华公司)，描述的为一天一次24小时释放的富马酸酮替芬缓释片及其制备工艺，将药物与非功能性辅料和缓释材料混合制成颗粒，压片，属于骨架型缓释片，缓释片在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此安全性较差。

目前国内上市的富马酸酮替芬制剂只有普通片剂、胶囊剂、口服液、分散片、气雾剂和滴鼻液，暂时没有缓释制剂生产上市和注册申报，开发一天一次、24小时释放的富马酸酮替芬制剂具有很好的临床应用优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高的富马酸酮替芬缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种富马酸酮替芬缓释胶囊的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：

一种富马酸酮替芬的缓释胶囊，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量计，所述缓释微丸由75％～97％的含药丸芯、3％～25％的缓释层组成，其中，含药丸芯包括1％～5％的富马酸酮替芬以及90％～98％赋型剂或空白丸芯、1％～5％的粘合剂。

优选地，所述赋型剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯，所占含药丸芯的重量百分比为90％～98％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物的水溶液，所占含药丸芯的重量百分比为1％～5％。

优选地，缓释层由包衣材料、添加附加剂制成，所述附加剂包括抗粘剂、增塑剂、致孔剂。

优选地，所述抗粘剂的用量为占缓释层的总重量的15％～80％。

优选地，包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，包衣材料在缓释微丸中的重量百分比为3％～25％，致孔剂的用量为占缓释层总重量的3％～30％，增塑剂的用量为占缓释层总重量的10％～30％。

优选地，所述甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物，所述乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。

优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述的含药丸芯采用挤出-滚圆法或上药法制备。

本发明公开的富马酸酮替芬缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1)含药丸芯的制备：

挤出-滚圆法：将富马酸酮替芬和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的水溶液制成软材，采用挤出-滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥；