[发明专利]喹唑啉衍生物及其作为细胞凋亡抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及喹唑啉衍生物以及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪的新制药用途，特别涉及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪作为细胞凋亡抑制剂的药物中的用途

背景技术

败血病(Sepsis)是全球特护病房中死亡的首要原因。败血病据认为是一种复杂的炎症的异常调节(Bone et al.，1996)。然而，细胞因子或抗炎特异性药剂的许多临床试验未能显著改善败血病患者的存活，重新考虑治疗败血病的策略是必要的。尽管效果是有限的，但是抗生素治疗是治疗败血病的重要途径。基础研究表明，抑制细胞凋亡可有效阻断试验性败血病。在败血病患者中，免疫细胞的凋亡可进一步削弱免疫应答。此外，阻断细胞凋亡已被证明是一种救治败血病的重要策略(Braun et al.，1999；Hotchkiss et al.，2000；Chung et al.，2001；Weaver et al.，2004；Wesche-Soldato et al.，2005)。

细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。凋亡是多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。而凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。人们理解由于脑血栓造成的脑死亡亦与细胞凋亡有关。此外，据信磷酸甘油酸酯激酶1(phosphoglycerate kinase 1，简称为pgk1)的激活有助于一些疾病例如与细胞凋亡相关的治疗或预防。

特拉唑嗪(Terazosin)通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂的规格有1mg、2mg和5mg。盐酸特拉唑嗪可用于治疗良性前列腺增生症，也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α1-肾上腺素能阻滞剂合用。针对现有的临床适应症，特拉唑嗪用于成人的日剂量常用范围为1～10mg。特拉唑嗪用于治疗良性前列腺增生(BPH)，用药后良性前列腺增生症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。此外，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。

迄今为止，临床上仍然缺少有效的细胞凋亡抑制剂，开发新颖的抗-细胞凋亡的化合物以用于例如治疗和/或预防败血病及其并发症，以及脑卒中败血病及其并发症是引人注目的研究目标。

发明内容

本发明的目的是提供治疗和/或预防败血病及其并发症的新方法和新靶点。本发明人令人惊奇地发现，一类喹唑啉衍生物例如临床用于良性前列腺增生症和高血压的药物特拉唑嗪单独或与抗生素组合可以有效治疗和/或预防败血病及其并发症。本发明基于此发现而得以完成。

发明概述

本发明第一方面涉及式I化合物，

或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药，其中

R_1a和R_1b  各自独立地选自H、NH₂、OH、C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、C_2-6烯基-、C_2-6炔基-、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C_6-10芳基-、C_5-6环烷基-，或者R_1a和R_1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；