[发明专利]一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种具有强烈生物活性的α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其不对称催化的合成方法和应用。

背景技术

叔醇类化合物广泛存在于大自然中，它们不仅是一些天然产物的重要官能团，如生物碱、抗生素等，还是具有生理活性的物质和代谢中间体。因此，叔醇类化合物的合成一直是人们非常关心的研究领域，不仅用来合成天然产物，也用来合成一些精细化工产品和医药中间体。1957年，Spero等在研究可的松的一系列含氟衍生物时发现，和无氟化合物相比，含氟可的松衍生物作为糖皮质激素有更好的活性和更高的抗肿瘤活性，从而揭开了人们系统研究具有生理活性含氟有机化合物的序幕。人们注意到在有机分子中选择性地引入氟原子可使其生理活性发生意想不到的变化，从而导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现，如比卡鲁胺(Bicalufamide)、依法韦伦(Efavirenz)、吉西他滨(Gemcitabine)和塞来昔布(Celecoxib)等。

在有机化合物中引入二氟烷基，通常会显著改变母体化合物的物理、化学以及生物活性，已经成为药学研究中一种重要手段。许多研究已经表明在具有生物活性的分子中引入二氟羰基往往可以增强其代谢稳定性，生物可利用率(生理有效性)，亲脂性、膜通透性和结合亲和力。比如，二氟甲基是一个比OH和NH基团更具亲脂性的基团，在一些原有的具有生物活性的分子中引入二氟甲基，在药物设计和开发中具有重要的研究价值。Eflornithine(DFMO)就是一种通过向分子中引入二氟甲基的合理设计从而开发出来的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，可以用于治疗失眠症。二氟亚甲基可以显著增强其相邻基团的酸性和亲脂性，在药物设计开发中也有重要用途，比如二氟亚甲基取代的Gemcitabin就是美国Eli Lilly公司合成出的类似于嘧啶的一类新型二氟核苷类抗代谢的抗肿瘤药物，可用于顺铂联合使用治疗非小细胞性肺癌，也可以治疗晚期或转移性胰腺癌。在维生素D3中引入二氟亚甲基后也可以显著改善其生物活性。此外，二氟亚甲基通常可以增加相邻羰基的亲电性，从而使得α，α-二氟取代的羰基容易形成水合物和半缩醛，可以模拟酶催化的肽键断裂的四面体中间体，从而抑制一系列水解酶的活性。比如Rhodopeptin和Docetaxel等的二氟代类似物显示出比母体分子更强的药理生物活性。一些代表性的含二氟亚甲基结构单元的药物分子或其氟代类似物如下所示：

因此，在分子中引入二氟羰基已经成为新药合成和筛选技术中的一种改善化合物物理、化学以及药学性质的重要手段之一。此外，除了药学用途外，含有二氟羰基的手性单元在材料以及催化方面还具有非常广阔的用途。在手性催化剂中引入二氟羰基，可以使催化剂的性质发生一些非常重要的改变，比如催化效率提高和手性诱导能力增强等。综上所述，高选择性合成具有二氟羰基的手性砌块，具有重要的应用价值。

鉴于二氟羰基的引入会对母体分子的生物活性产生重大的影响，因此在一些具有重要价值的手性砌块中引入二氟羰基基就成了改善其物理和化学性质，以及生物活性的重要手段。

高对映选择性合成α-二氟羰基取代的手性叔醇(化学式1)的不对称催化方法目前尚未有报道。目前文献中已有通过对α-二氟甲基取代的酮类化合物的亲核加成反应来制备α-二氟甲基取代的手性叔醇化合物(M.Bandini，R.Sinisi，A.Umani-Ronchi，Chem.Commun.，2008，4360；J.Nie，G.-W.Zhang，L.Wang，A.Fu，Y.Zheng，J.-A.Ma，Chem.Commun.，2009，2356)。此外，利用含有二氟烷基的亲核试剂TMSCF₂SO₂Ph or TMSCF₂SePh对醛的不对称催化的加成反应已经有报道(C.Ni，F.Wang，J.Hu，Beilstein J.Org.Chem.，2008，4，DOI：10.3762/bjoc.4.21；N.Shibata，S.Mizuta and H.Kawai，Tetrahedron：Asymmetry，2008，19，2633)，但是这些方法均不能合成α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物。α-二氟羰基取代的手性叔醇(化学式1)不仅具有二氟亚甲基，而且还在醇的β-位具有一羰基，可以方便地进行各种转化，合成不同的具有二氟亚甲基的手性化合物。