[发明专利]卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成领域，具体涉及卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法。

背景技术

卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2个在美上市的前列腺癌治疗药。

现有的文献并无7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素的合成报道。而专利中只介绍了两种合成方法：第一种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，直接一步同时在7位和10位上甲基，(US5962705)；第二种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，以三乙基硅基保护7位和13位的羟基，然后在氢化钠作用下，在10位上甲基，接着脱掉7位和13位的三乙基硅基保护，最后在氢化钠作用下在7位上甲基。(US5847170)

第一种：

第二种：

第一种方法虽然简单，但专利上报道的收率极低，而且基本上是个混合物，只能通过高效液相色谱确定产物的含量，唯一结果好一点的方法使用的是危险性很大价格也很昂贵的氢化钾。第二种方法路线比较长，但反应条件相对比较温和，不过得率同样不高，尤其是同时保护7位和13位的羟基，反应得率很低而且副产物也多，只能通过柱层析分离，总的得率只有10％左右。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的制备卡巴他赛中间体的方法收率极低、危险性大、价格昂贵、后处理过程复杂、副产物多并且不适用于工业化生产的缺陷，而提供了卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。

本发明提供了一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可；

所述的甲基化反应优选包括如下步骤：在-78℃～25℃下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可；所述的甲基化反应更优选包括如下步骤：在-5℃～5℃下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。

所述的甲基化反应的反应条件可按本领域常规的甲基化反应条件进行选择。本发明特别优选如下反应条件：

所述的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的溶剂与式IV化合物的体积质量比优选2mL/g～50mL/g，更优选2mL/g～10mL/g；所述的碱优选烷基锂试剂、碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种，所述的烷基锂试剂优选正丁基锂，所述的碱金属的氢化物优选氢化钠和/或氢化钾，所述的胺基金属试剂优选二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种，所述的醇的碱金属试剂优选叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比优选1～10，更优选3～6；所述的甲基化试剂优选硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比优选10～200，更优选50～180；所述的10位碳上的甲基化反应的反应温度优选-20℃～25℃；所述的10位碳上的甲基化反应的进程可以TLC进行监控，一般以反应物消失作为反应终点；所述的10位碳上的甲基化反应的后处理方法优选步骤包括：将反应体系与冰水混合，抽滤，柱层析即可，其中，所述的柱层析的方法和条件可参考本领域的常规柱层析的方法和条件。

所述的式IV化合物可由下述方法制得：其包括如下步骤：溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行10位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为-20℃～50℃，即可；

其中，R为或-COO-R₄；所述的R₁、R₂和R₃独立地为苯基或C₁～C₆的直链或支链烷基，所述的R₄为C₁～C₆的直链或支链烷基、苄基或带有C₁～C₆的直链或支链烷基的苄基。