[发明专利]用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法

权利要求书

1.由式IX的化合物制造式VIII的化合物的方法：

其中R⁴是保护基

该方法包括下列步骤：

(f)使式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物

其中L¹是离去基；

(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)反应以形成式VIII的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)和(g)都在苯甲醚中进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(f)中所用的衍生化剂是三氯氧化磷。

4.根据权利要求1至3中任何一项或多项的方法，其中步骤(f)中所用的碱是二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1至4中任何一项或多项的方法，进一步包括分离式VIII的化合物的步骤(h)。

6.由式IX的化合物制造式XI的化合物的方法：

其中R⁴是保护基

该方法包括下列步骤：

(f)使式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物

其中L¹是离去基；

(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)反应以形成式VIII的化合物；

(i)在步骤(f)和(g)中所用的溶剂存在下原位从式VIII的化合物中除去R⁴以形成式XI的化合物或其盐；

且此后，可以将以游离酸形式获得的式XI的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式XI的化合物转化成游离酸或转化成另一盐形式。

7.根据权利要求1或权利要求6的方法，其中所述衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂且其中工艺步骤(f)包括：

(f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行：

(f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到该衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或

(f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或

(f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中。

8.由式X的化合物制造式XI的化合物的方法，其包含根据权利要求6的工艺步骤(g)和(i)。

9.由式IX的化合物制造式I的化合物(AZD2171)的方法：

IX；

其中R⁴是保护基，

该方法包括通过进行根据权利要求6的方法来将式IX的化合物转化成式XI的化合物的步骤

(k)在合适的碱存在下使式XI的化合物与式XII的化合物或式XIII的化合物反应以提供式I的化合物(AZD2171)或其盐；

其中L²是离去基且X^-是合适的抗衡离子；

此后，可以将以游离碱形式获得的式I的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式I的化合物转化成游离碱或转化成另一盐形式。

10.根据权利要求9的方法，其中步骤(k)中所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和碳酸铯。

11.根据权利要求1至10任一项的方法，其中R⁴是苄基。

12.根据权利要求9的方法，其中在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XII的化合物反应。

13.根据权利要求12的方法，其中式XII的化合物衍生自1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐。

14.根据权利要求9的方法，其中在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XIII的化合物反应。