[发明专利]用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法

说明书

本申请是申请号为200780040437.6(国际申请号为PCT/GB2007/004176)、申请日为2007年11月1日、发明名称为“用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及制造特定喹唑啉衍生物或其可药用盐的化学方法。本发明还涉及可用于制造该喹唑啉衍生物的某些中间体的制造方法，以及利用所述中间体制造该喹唑啉衍生物的方法。

特别地，本发明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化学方法和中间体。该化合物在WO 00/47212的公开范围内，并在其中的实施例240中举例说明。

背景技术

该化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉在本文中由式I描述：

并被描述为AZD2171，用该编码指代该化合物。

正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干要素在内的多种过程中起到重要作用。不合意的或病理性的血管生成已经与包括糖尿病视网膜病变、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤在内的病状联系起来(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常和病理性的生理过程中都起到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经确定出具有体外内皮细胞生长促进活性的若干种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。近来证据表明VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过VEGF与抗体的螯合来拮抗VEGF作用可抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在生化信号跨越细胞质膜的传递中是重要的。这些跨膜分子特有地由通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶域上的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合导致刺激与受体相关的酪氨酸激酶活性，这造成受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致各种细胞响应。迄今为止，已经识别出由氨基酸序列同源性确定的至少19种显著不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入区域的受体KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt-4构成。这些相关的RTK、Flt-1和KDR中的两种已显示出以高亲合力结合VEGF(DeVries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况的变化和钙通量的变化相关联。

VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移以及随后的细胞组织化形成毛细管来诱发血管萌发表型(Keck等人，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux等人，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper等人，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF诱发显著的血管渗透性(Dvorak等人，Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates等人，Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进高渗透型未成熟血管网的形成，此为病理性血管生成的特征。