[发明专利]一种异噁唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种基于炔烃和羟氨反应制备异噁唑类化合物的方法。 

背景技术

异噁唑环是一种重要的生物活性基团，在药学领域有着非常广泛的应用。含异恶唑环的药物活性分子在治疗恶性肿瘤、HIV、尿路感染、脑膜炎、抗血酸以及农药等方面表现出优良的性能(参见：(a)J.Kaffy，et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，4067；(b)D.Simoni，et al.J.Med.Chem.2005，48，723；(c)M.P.Giovannoni，et al.J.Med.Chem.2003，46，1055；(d)C.T.Chen，et al.J.Med.Chem.2003，46，1706.)。2006年Kidwai等报道了在超声波条件下，用K₂CO₃作为碱，盐酸羟氨和查尔酮类化合物进行Michael加成反应，脱除一分子H₂O就可得到3，5-二取代的异恶唑化合物(参见：M.Kidwai；S.Kukreja；R.Thakur.Letters in Organic Chemistry，2006，3，135.)，但反应原料α，β-不饱和羰基化合物价格昂贵，这在一定程度上限制了它的应用。2009年Gray等使用1，3-偶极性分子同苯乙烯基亚砜进行[3+2]环加成反应得到了3-取代的异噁唑产物(参见：T.C.Gray；F.Hasanayn；D.P.Richardson；J.H.Markgraf.J.Heterocyclic Chem.2009，46，1318.)。但是1，3偶极子稳定性差、难以合成且官能团兼容性差，因而限制了其应用范围。最近，Heravi等使用H₃PW₁₁CuO₄₀催化β-二酮和羟氨反应，在130℃下得到较高收率的3，5-二取代异恶唑衍生物(参见：M.M.Heravi；F.Derikvand；A.Haeri；H.A.Oskooie；F.F.Bamoharram.Synthetic Communications，2008，38，135.)。而使用β- 二酮作为原料时存在需要催化剂、反应温度高等问题。因而开发一种反应条件温和、原子经济性好、收率高的异噁唑合成方法具有重要意义。 

发明内容

本发明提供了一种异噁唑环合成方法，该方法使用炔烃为原料实现了一锅两步法合成新型异噁唑化合物。该方法具有合成路线短、条件温和、原子经济性好、环境友好、易实现工业化等优点。本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。 

本发明直接使用炔烃为原料，通过一锅两步法实现了炔烃自偶联合成联炔，进而与羟氨盐酸成环得到异噁唑类化合物。合成路线如下： 

将铜盐催化剂、有机溶剂、炔烃依次加入到反应器中，置于油浴中反应一段时间后，再加入盐酸羟氨和碱，继续置于油浴中反应；将获得的反应液，经分离得到异噁唑产物。反应温度80℃～150℃；反应时间为12小时～36小时。所述的制备过程中的投料物质的量比是：炔烃∶盐酸羟氨∶碱∶催化剂为100∶100～300∶100～300∶1～50。 

炔烃包括含有芳香环的炔烃、含有杂环的炔烃或脂肪族炔烃；炔烃上的R₁为C₃～C₈的烷基、C₃～C₁₀的烷氧基、C₆～C₁₀的芳基、C₆～C₁₀的取代芳基、C₃～C₈的杂环芳基中的一种；炔烃上的R₂为C₃～C₈的烷基、C₃～C₁₀的烷氧基、C₆～C₁₀的芳基、C₆～C₁₀的取代芳基和C₃～C₈的杂环芳基中的一种，所述的C₆～C₁₀的取代芳基中可以在邻、间、对位含有取代基。R₁和R₂可以是相同的，也可以是不同的基团。