[发明专利]生物降解高分子键合光活性Pt(IV)抗癌药胶束及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成新药及其制剂领域，具体涉及生物降解高分子键合光活性Pt(IV)抗癌药胶束及制备方法。

背景技术

自从1967年发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的研究和应用得到长足的发展。先后对几千个铂系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。

顺式二氯二氨合铂(II)，也称顺铂(cisplatin)，为一种细胞周期性非特异性药物，是临床用量最大的二价铂类药物，能与DNA结合形成交联键，从而破坏DNA的复制功能。临床实践证明顺铂具有抗癌谱广，作用强，与多种抗肿瘤药具有协同作用，且无交叉耐药等特点，广泛用于卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体肿瘤的治疗。然而顺铂的水溶性低，重度消化道反应，骨髓抑制，听神经毒性以及容易对肾脏造成不可逆损伤等限制了其治疗指数的提高。低水溶性与毒副反应也是其它二价铂类药物普遍存在的问题。

铂(II)在化疗中已经得到了广泛的运用。在生理条件下，铂(II)有较高的反应活性，因此具有较低的稳定性，往往在铂(II)到达目标癌细胞之前，大部分已经与GSH、金属硫蛋白等生物活性分子结合而失活了。此外癌细胞对铂(II)往往具有耐药性。上述种种原因限制了铂(II)的使用。研究发现：铂(IV)化合物与铂(II)化合物相比，在竖直轴上多了两个配体，空间上形成八面体结构，因而具有动力学惰性，具有较低的反应活性，较小的毒副作用。此外通过修饰竖直轴的结构，可以改变四价铂的还原电势，以便在细胞内条件下迅速还原为铂(II)，发挥抗癌疗效。亲脂修饰还能增强亲脂性，提高细胞摄取的效率，提高疗效。

一般认为，铂(IV)配合物需要变成铂(II)配合物，才能有较高的疗效。一种是通过细胞中存在的还原剂的作用，如抗坏血酸、谷胱甘肽(GSH)、金属硫蛋白等。一旦还原成铂(II)，竖直轴上配位基团自然脱去。另一种途径是通过光化学的办法。选择合适的铂(IV)配体，可以实现光引发的还原反应，将铂(IV)还原成铂(II)。例如铂(IV)二碘化合物就有这种功能，由于存在碘配体与中心Pt原子之间的电荷和能量转移，在光照下铂(IV)确能还原成铂(II)，因而人们曾经试图将铂(IV)二碘化合物用于癌症的光化学治疗(PCT)。但是铂(IV)二碘化合物容易与血液或细胞外基质中的GSH反应，稳定性不高，在药物被输送至肿瘤位置时，其有效剂量已经大幅降低，因此不太适合做PCT。而铂(IV)二叠氮化合物对GSH等还原剂具有较好的稳定性，对紫外光却很敏感。在光的作用下它显示出良好的抗癌活性，而没有光的作用，它几乎是无毒的。因而铂(IV)二叠氮化合物是目前最好的光敏感性的铂类药物。但要将它用于PCT，必须将它安全高效的输送到病灶部位，在这之前尽可能没有损失，不被血液清除，其次是到达病灶部位后尽可能多的被病变细胞所摄取，进入细胞。裸药输送达不到上述目的，必须有适宜的输送体系。

高分子键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“高分子键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，甚至送到病灶部位，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。张连芳等通过末端胺基化的PEG-PLA与含酮基的小分子铂(IV)反应形成席夫碱，从而合成酸敏感的可控释放的小分子四价铂高分子键合药(Zhang Lianfang et al.，ACS Nano，2008，4(1)，251-258)，一个铂药分子上挂两个高分子链，铂含量最高1.05％，无法满足临床使用要求；申请号为201110042948.X的专利，公开了将化学还原敏感和酸敏感的铂(IV)配合物与生物降解高分子键合和制备纳米胶束冻干粉的技术，解决了现有高分子-铂药键合物中铂含量低的问题，但这一类铂(IV)配合物不具有光活性，不能用于癌症的光化学治疗。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术高分子-铂(IV)键合药不具有光活性的问题，而提供生物降解高分子键合光活性Pt(IV)抗癌药胶束及制备方法。