[发明专利]一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法

权利要求书

1.一种合成头孢哌酮钠化合物的方法，其特征在于包括以下合成步骤：

(1)、将7-氨基头孢烷酸悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巯基四氮唑反应，结晶后得固体4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮；

(2)、将4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮悬浮于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后将羟基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、上述有机溶剂的混合物中，降温，滴加三氯氧磷反应；将4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，结晶后得头孢哌酮酸；

(3)、将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加碱液至pH值为7.0，搅拌反应后快速加入丙酮进行结晶，然后抽滤，丙酮洗涤，干燥后得到头孢哌酮钠白色固体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）所述的7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯投料的摩尔比为1：4-6。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）所述的7-氨基头孢烷酸与1-甲基-5-巯基四氮唑投料的摩尔比约为1：1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇或DMSO。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂为乙腈。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述降温的温度为-10至-40℃之间。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述降温的温度优选为-30℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3）中所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠溶液。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3）中所述碱液为碳酸钠饱和溶液。

10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下合成步骤：

(1)、将7-氨基头孢烷酸悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，加入1-甲基-5-巯基四氮唑，30℃反应1.5h，将料液转入40℃纯化水中水解1.5h，滴加碳酸钠水溶液开始结晶，调节pH值至4.0，20℃搅拌养晶1h，过滤，纯化水洗涤，丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮；

(2)、将4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮悬浮于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷，25℃减压回流1h，溶液澄清，降至5℃备用；羟基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、乙腈的混合物中，降温至-30℃，滴加三氯氧磷，-30℃反应90min；将TZA回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，-30℃反应4h，TZA残留<2%，停止反应；向缩合液中加入纯化水、6%亚硫酸、活性炭，5℃脱色30min，过滤，向滤液中加入纯化水，加晶种，养晶1h，继续加入纯化水，养晶2h，抽滤，水、乙腈的混合液洗，水洗，抽干，干燥得头孢哌酮酸白色固体；

(3)、将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加饱和碳酸钠溶液至pH值为7.0，搅拌反应1h，快速加入丙酮，养晶1h，继续加入丙酮，养晶2h，抽滤，丙酮洗涤，干燥的头孢哌酮钠白色固体。