[发明专利]一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法

说明书

技术领域

  本发明涉及属于医药技术领域，尤其涉及一种合成头孢哌酮钠化合物的方法。

背景技术

  头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)，其化学名称为：(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。它属于第三代头孢类抗生素，其具有抗菌谱广，抗菌作用强等优点，广泛应用于临床，如注射用头孢哌酮钠，与舒巴坦制成的复方制剂为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠等，其结构式为：

  

头孢哌酮钠为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢哌酮发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定。

目前头孢哌酮钠在国内外均有较大规模的生产，对于头孢哌酮的合成，现有文献报道的头孢哌酮合成方法大致有: 混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和氨基取代基分步缩合法。例如徐云根等公开了一种头孢哌酮合成工艺的改进的方法，以7-ACA 为起始原料, 经与1-甲基四氮唑-5-硫醇缩合, 再与D -(-) -2-(4-乙基-2, 3-二氧代-1-哌嗪酰胺) -2-(4-羟基-苯基)-醋酸缩合得头孢哌酮。方法A 和方法B 的总收率分别为38. 2% 和34. 2%(中国药科大学学报,1997,28(5):264～266)。李俊波公开了一种头孢哌酮合成工艺的改进方法，其合成头孢哌酮的两个重要中间体：D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酰氯(OH-EPCP氯化物)和7-氨基-3-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氮唑基)硫甲基]-△~3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-TMCA盐酸盐)，通过新旧工艺产品的质量对比，表明新工艺具有一定的优越性(《头孢哌酮合成工艺的改进》，中国优秀硕士学位论文全文数据库，2007)。

头孢哌酮钠作为注射用药，其澄清度是考察质量好坏的一个至关重要的指标，澄清度的问题是头孢类药物所面临的普遍问题，也是难点。含量不合格是造成国产注射用头孢哌酮钠产品不合格的主要原因，所以，从生产领域提高头孢哌酮钠的纯度和降低杂质量，对其安全、有效的用药有着重要的意义。

上述现有技术存在着合成步骤长，合成难度高，收率低，纯度不高等缺点，为了克服上述现有技术的缺点。本发明提供了一条新的、绿色高产率的种头孢哌酮钠化合物的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成头孢哌酮钠化合物的方法，采用7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑合成TZA，反应条件温和，操作简单，一步使用绿色溶媒碳酸二甲酯，可回收，大大降低成本；每步得到产品均产率高，质量好，成本低，得到的产物纯度高，适合于工业化生产。

本发明解决的技术范围包括：

    一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法，合成步骤包括：

(1)、将7-ACA悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巯基四氮唑反应，结晶后得固体TZA；

(2)、将TZA悬浮于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后将羟基哌酮溶解于N,N-二甲基乙酰胺、上述有机溶剂的混合物中，降温，滴加三氯氧磷反应；将TZA回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，结晶后得头孢哌酮酸；

(3)、将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加碱液至pH值为7.0，搅拌反应后快速加入丙酮进行结晶，然后抽滤，丙酮洗涤，干燥后得到头孢哌酮钠白色固体。

本申请所述的的头孢哌酮钠合成方法，其中所述的中间体7-ACA为7-氨基头孢烷酸，；TZA为4-((2R)-2-((1S,3S,5S)-3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2,6-哌啶二酮，；1-甲基-5-巯基四氮唑为；碳酸二甲酯为。

 

本申请技术方案步骤（1）所述的7-ACA与碳酸二甲酯投料的摩尔比约为1：4-6。

本申请技术方案于步骤（1）所述的7-ACA与1-甲基-5-巯基四氮唑投料的摩尔比约为1：1。

本申请技术方案步骤（2）中所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇或DMSO。

本申请技术方案步骤（2）中所述的有机溶剂优选乙腈。

本申请技术方案步骤（2）中所述降温的温度为-10至-40℃之间。