[发明专利]苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

通式I(Ar为取代苯基，R₁、R₂和R₃选自苯基、异丙基或氢，n＝1-4)为取代苯酮酸酰胺缩酮衍生物，是制药中的一种重要中间体。如一种具体化合物式II，可以作为合成一种降胆固醇药物A的中间体。

专利WO2008106900公开了式II的制备方法：以式III化合物和乙二醇为原料，加入对甲苯磺酸，在疏水溶剂甲苯中，回流反应20-24小时，得到式II化合物。

该方法需要进行几十小时的回流反应，能耗大，且所用的溶剂为有毒害的甲苯，不利于环保。

因此，需要提供一种更为经济和更为环保的制备式I化合物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、经济、环保的制备式I化合物的方法。

本发明的技术方案是：

式I化合物的制备方法，其特征是：在脱水剂和酸存在下，式IV化合物与式V烷撑二醇进行反应。

式I、式IV或式V中：

Ar是取代芳基，优选卤代苯基；

n＝1-4；

R₁、R₂和R₃选自氢、异丙基或苯基，且R₁、R₂和R₃中至少有一个为苯基。

本发明人发现，式IV化合物生成式I化合物的过程中：需要保持反应体系为酸性，以便于反应的正常进行；因此，只要能使反应液具有酸性环境的物质均可使用，可用的酸可以是无机酸和/或有机酸。无机酸优选浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸或磷酸；有机酸优选C1～C4的羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。

酸的用量不需要特别限定，只要能保持反应体系为PH＜7的酸性环境即可。

另外，在体系中加入脱水剂后，可以方便地除去反应中生成的水，使得反应平衡向式I方向移动，促进产物的生成，并使得反应在不进行加热回流的条件下就可以很好的进行，不仅简便了操作，而且节约了成本。

所述的脱水剂只要能吸收反应中生成的水即可，可以是液体脱水剂和/或固体脱水剂。液体脱水剂是指状态为液态的脱水剂，优选四氯化钛、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三丙酯。固体脱水剂是指状态为固态的脱水剂，优选分子筛、变色硅胶、无水硫酸镁、硝酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙或氧化钙。

反应中，式IV化合物与式V烷撑二醇的摩尔比可以为1∶1～12，式IV化合物与脱水剂的摩尔比可以为1∶1～10，

反应溶剂不需要进行特别限定，可以是亲水溶剂、疏水溶剂或亲水溶剂与疏水溶剂的混合物，亲水溶剂中优选无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇或无水正丁醇；疏水溶剂中优选乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯。

反应温度不需要特别限定，本反应在室温下即可进行。

反应的后处理方法是根据不同脱水剂的情况而定，本领域技术人员按常规后处理方式便可进行。如：当选用可溶于水的固体脱水剂如无水硫酸钠时，反应完成后将反应液过滤，滤饼用水洗涤，即可实现产物与脱水剂的分离；当选用不溶于水的固体脱水剂如分子筛时，反应完成后将反应液过滤，滤饼用有机溶剂溶解后再过滤，滤液重结晶即可得到产物；当选用液体脱水剂如四氯化钛时，反应完成后，直接过滤就可得到产物；当选用两种以上脱水剂时，具体的后处理方法可以参照如上所述进行。考虑到后处理更为方便，优选液体脱水剂。

本发明的有益效果是：

1.简便。本发明不需要进行回流操作，更加简便。

2.经济。反应在室温下就可进行，不需要加热到溶剂沸点进行长时间的回流，节约了生产成本。

3.环保。本发明不用将反应溶剂特别限定为甲苯等疏水溶剂，可以自由选择，如采用更加环保的乙醇，对环境更加友好。

4.产率高且产物纯度较高(参见实施例)

由于本方法对脱水剂、酸、反应溶剂和反应温度均无特别要求，可选择最为方便、经济、节能和环保的反应条件进行操作，特别适合于工业化大规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例的方式对本发明技术方案进行举例说明，但这些实施例并不构成对本发明技术方案的限制。下列实施例中：

1、薄层层析条件