[发明专利]3-甲基喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-甲基喹啉的制备方法，更具体的说是阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法。

技术背景

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物。1978日本Mitsubishi化学公司年首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(acllte coronary syndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶药物在心肌缺血(心绞痛、心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。

阿加曲班的制备方法，目前文献报道的合成路线有两条，主要是硝基精氨酸、哌啶羧酸酯、甲基喹啉磺酰氯的先后缩合顺序不同。第一条：以4-甲基哌啶为起始原料制备4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，然后与用t-BOC保护的硝基精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后经过水解、氢化、水合制得阿加曲班。第二条：硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯羧和，经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。两条路线均需要的3-甲基-8-喹啉磺酰氯是以3-甲基喹啉为原料经反应而得。可见3-甲基喹啉是合成阿加曲班的重要中间体。目前，3-甲基喹啉一般以2-氯-3甲基喹啉为起始原料，以冰醋酸为溶剂，以5％钯碳为催化剂制备而得。该反应中用到的催化剂-5％钯碳，一般只能套用一次，如果再多次套用，会严重影响成品的质量和收率。而且5％钯碳价格较高，所以套用次数的多少，严重影响其原料成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法，本发明对此反应的溶剂进行了改进，将冰醋酸换为乙醇-水。改进后的方法大幅增加了生产中钯碳套用次数，从而降低了原料成本。改进后5％钯碳的套用次数可以由原来的1次提高到20-30次，而且收率和质量也未降低，成本却得到了大幅度降低，得到了良好的经济效益。

本发明提供的阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法包括以下的步骤：

1)将乙醇水溶液加入无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌使之溶解后，停止搅拌，加入5％钯碳；

2)通氮气换气3次，再用氢气换气三次，搅拌，加热，于50～55℃下反应至不再吸氢，停止反应；

3)换气，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥；

4)减压蒸馏溶剂得残余物，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分，得到3-甲基喹啉。

步骤(1)的乙醇水溶液，乙醇与水的体积比例为10∶1至15∶1。

步骤(1)中加入的5％钯碳的质量为加入的2-氯-3-甲基喹啉质量的10％-50％。

步骤(2)的加热温度为60-70℃。

本发明是在醋酸钠的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌，加入5％钯碳；通氮气换气，再用氢气换气，搅拌，于50～55℃下反应至不再吸氢，换气，滤出钯碳后，将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，水洗，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/5mmHg馏分。对此反应的溶剂进行了改进，将冰醋酸换为乙醇-水，改进后，大幅增加了生产中钯碳套用次数，从而降低了原料成本。改进后5％钯碳的套用次数可以由原来的1次提高到20-30次，而且收率和质量也未降低，成本却得到了大幅度降低，得到了良好的经济效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

本发明是在醋酸钠的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌，加入5％钯碳；通氮气换气，再用氢气换气，搅拌，于50～55℃下反应至不再吸氢，换气，滤出钯碳后，将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，水洗，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分。

实施例1：

本发明的技术方案如下，参考合成路线为参考文献EP823430A1。