[发明专利]加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法

权利要求书

1.一种加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在于该方法如下反应式所示：

具体合成步骤如下：

步骤一，取代反应：在碳酸钾存在下，起始原料1与2或起始原料1直接与2的钾盐在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加热反应得到化合物3；X＝Br或I；

步骤二，不对称氢化反应：在叔丁醇钾和手性催化剂Ru-(S)-SDP/(R，R)-DPEN)或其对映异构体Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下，化合物3在异丙醇溶剂中发生氢化反应得到光学活性的化合物4，X＝Br或I；

步骤三，氧化反应：化合物4先与草酰氯，二甲亚砜在二氯甲烷溶液中低温反应，随后加入三乙胺继续反应得到光学活性的化合物5，X＝Br或I；

步骤四，烯化反应：化合物5与由(EtO)₂P(O)CH₂CO₂R和丁基锂反应现场生成的烯化反应试剂在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物6；X＝Br或I；R＝Me或Et；

步骤五，分子内还原Heck反应：在钯催化剂以及甲酸和三乙胺或甲酸钠存在下，化合物6在四氢呋喃溶剂中发生分子内还原Heck反应，得到化合物7，X＝Br或I；R＝Me或Et；

步骤六，酯的水解和酰胺形成反应：化合物7先在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解得到相应的羧酸；随后在三乙胺存在下，所得羧酸与氯甲酸乙酯在氯仿溶液中先反应成酐，然后再与甲胺溶液反应得到化合物8；R＝Me或Et；

步骤七，分子内环化反应：在三氟乙酸存在下，化合物8与多聚甲醛于1，2-二氯乙烷中反应得到化合物9；

步骤八，还原羰基的反应：化合物9与三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)在四氢呋喃中发生还原反应得到化合物10；

步骤九，还原酰胺的反应：在醋酸锌催化下，化合物10与三乙氧基硅烷在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到天然产物力可拉敏((-)-Lycoramine)及非天然力可拉敏((+)-Lycoramine)；

步骤十，氧化成双键反应：在三乙胺缚酸的反应条件下，化合物9先与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯(TBSOTf)在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，然后再醋酸钯和对苯醌存在下在乙腈中发生成双键的反应得到化合物11；

步骤十一，还原羰基的反应：化合物11与三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到化合物12；

步骤十二，还原酰胺的反应：在醋酸锌催化下，化合物12与三乙氧基硅烷在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到天然产物加兰他敏((-)-Galanthamine)及非天然加兰他敏((+)-Galanthamine)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤一取代反应中，起始原料1与2和碳酸钾为1∶0.5∶1至1∶2∶3或起始原料1与2的钾盐为1∶0.5至1∶2.0；在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，反应温度为50℃至120℃，反应时间为4至12小时，得到化合物3。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤二不对称氢化反应中，化合物3在1-20mol％叔丁醇钾以及0.001-1mol％手性钌-双膦/双胺催化剂Ru-(S)-SDPs/(R，R)-DPEN)或其对映异构体Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下在异丙醇溶剂中发生氢化反应，氢气压力为1-10MPa，反应温度为20-60℃，反应时间为1-10小时，得到光学活性的化合物4。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤三和四氧化和烯化反应中，化合物4与草酰氯，二甲亚砜和三乙胺为1∶1∶0.2∶2至1∶3∶1∶8，在二氯甲烷溶液中发生氧化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间为1-24小时，得到光学活性的化合物5；随后，化合物5与(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et和丁基锂为1∶1∶1-1∶2∶2，在四氢呋喃溶剂中发生烯化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间3至12小时，得到化合物6。