[发明专利]加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及结构复杂的天然产物的不对称合成方法，具体涉及手性药物加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法。

背景技术

加兰他敏(Galanthamine)是一种从石蒜科(Amaryllidaceae)植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱。天然提取的加兰他敏是一种具有左旋光性的手性化合物，是一种高度选择性的强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并对神经元烟碱受体构象具有很好的调节作用。它具有易耐受和无肝毒性等优点。临床广泛用于阿尔茨海默病及重症肌无力等疾病的治疗，应用前景十分广阔(Razay，G.；Wilcock，G.K.Expert Rev.Neurother.2008，8，9；Yano，K.；Koda，K.；Ago，Y.；et al.Br.J.Pharmacol.2009，156，173)。加兰他敏于2000年被欧盟批准后，先后在英国、爱尔兰、我国和世界上20多个国家上市并临床应用。力可拉敏(Lycoramine)同样是从石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱，它是加兰他敏的加氢产物，又叫二氢加兰他敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用强度弱于加兰他敏，但急性毒性比加兰他敏小，主要用于治疗骨髓灰质炎后遗症性瘫痪、脑血管意外所致的偏瘫、坐骨神经炎等。天然加兰他敏(Galanthamine)和力可拉敏(Lycoramine)的结构如下所示：

阿尔茨海默病是老年痴呆症的主要形式，约占老年痴呆症的50-70％，是老年人的一种渐进性神经功能退化性失调，临床表现为记忆力丧失和认知功能障碍等。随着老年人口比例的增加，老年痴呆症患者的比例将越来越多，从而给家庭和社会带来沉重负担。因此研究合成加兰他敏等治疗老年痴呆症的有效药物受到人们的广泛关注。

目前获得加兰他敏和力可拉敏的主要方法是从天然产物中提取，也可以通过化学的方法合成。由于加兰他敏在石蒜科植物中的含量极低，其含量仅为万分之一左右；此外，也因提取工艺繁琐、复杂，加兰他敏的价格一直居高不下。鉴于这些原因，以及为了保护我们日益匮乏的环境资源，加兰他敏和力可拉敏的化学合成研究也越来越受到人们的关注。

至上世纪六十年代Barton(Barton，D.H.R.；Kirby，G.W.J.Chem.Soc.1962，806)等开展加兰他敏的全合成研究以来，已出现了很多加兰他敏的合成方法(Marco-Contelles，J.；do Carmo Carreiras，M.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García，A.G.Chem.Rev.2006，106，116.(b)Marco-Contelles，J.；Perez-Mayoral，E.；van Nhien，A.N.；Postel，D.Targets Heterocycl.Syst.2007，11，365.(c)Zhong，J.Nat.Prod.Rep.2009，26，363.(d)Fang，L.；Gou，S.；Zhang，Y.Chin.J.Org.Chem.2011，31，286)。但这些方法中的大多数都是合成消旋的加兰他敏。有关加兰他敏的不对称合成，特别是通过高效的不对称催化合成方法较少。2000年，Trost等报道了通过钯催化的不对称烯丙取代反应的加兰他敏不对称全合成，他们得到的最好结果是经过10步反应，以8％的总收率合成了光学活性加兰他敏(Trost，B.M.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2000，122，11262.Trost，B.M.；Tang，W.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2759.Trost，B.M.；Tang，W.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2005，127，14785)。2011年，樊春安等报道了用分子间不对称Michael加成反应合成光学活性加兰他敏和力可拉敏，收率分别达到2.8％(16步)和8.1％(14步)(Chen，P.；Bao，X.；Zhang，L.-F.；Ding，M.；Hah，X.-J.；Li，J.；Zhang，G.-B.；Tu，Y.-Q.；Fan，C.-A.Angew.Chem.Int.Ed. 2011，50，8186)。该不对称合成方法目前已申请中国专利(CN 201110059950.8)。在他们报道的专利申请书中是以邻香兰素为起始原料经十二步完成了加兰他敏的不对称合成。而实际合成过程中涉及多达二十多个合成反应，总收率约4％。