[发明专利]通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成和生物医药领域，尤其涉及一类新型的通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用。

背景技术

两亲性嵌段共聚物胶束由具有亲水性片段和疏水性片段组成，在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小、粒度分布窄、结构稳定、载药范围广、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。

嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为难溶性抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药等药物载体，已受到广泛关注。用其作为抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能有效改善抗肿瘤药物的多药耐药性(MDR)。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。

基于这一思路，近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型AnBm高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分布在疏水核中，就可以被有效增溶。除胶束结构外，两亲性嵌段聚合物还可以用来稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。

目前传统的纳米制剂的合成和筛选往往脱离具体药物的结构，具有盲目性。其合成方法繁琐，很难获得系统的组合材料库以备筛选。所以尽管有大量的研究，但真正有临床应用价值的只有PLA和PEG。理想的情况应该是针对特定的一个或一类化合物结构，为其量身订做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效的建立稳定的药物分子分散体系。

发明内容

本发明的目的在于基于聚乙二醇的亲水性和聚乳酸的疏水性的思路，提供了一类新型的通过分子胶连接的两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用。由该类嵌段共聚物自组装而成的胶束可用于药物运输载体。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物M，其结构式如式(I)所示：

其中，n为1～300中的任意一个整数；

R为烷基链，

或为式(II)所示的结构：

其中m为1～100的任意一个整数，

或为式(III)所示的结构：

其中k为1～100中的任意一个整数。

第二方面，本发明涉及一种制备如上述的两亲性嵌段共聚物M的方法，包括如下步骤：分别制备亲水化合物和疏水化合物；之后取亲水化合物、疏水化合物和氧化剂在卤代烃溶剂中进行混合，即得所述两亲性嵌段共聚物M。

优选的，所述步骤c具体为：分别取亲水化合物和疏水化合物的二氯甲烷溶液，混合均匀旋除二氯甲烷，残留物用I₂的二氯甲烷溶液溶解、反应；其中，所述的亲水化合物、疏水化合物和I₂的摩尔比为1∶1～10∶1～20。

第三方面，本发明涉及一种亲水化合物E4，其结构式如式(IV)所示：

其中，n为1～300中的任意一个整数。该亲水化合物用于制备前述的两亲性嵌段共聚物M。

第四方面，本发明涉及一种制备上述的亲水化合物E4的方法，包括如下步骤：

a、E2的合成，在碱性条件下，取3，5-二硝基苯甲酰氯(E1)与末端为氨基的PEG进行酰化反应，得化合物E2；

b、E3的合成，用氢气将步骤a制得的化合物E2中的硝基还原为氨基，得化合物E3；

c、E4的合成，在缩合剂作用下，将步骤b制得的化合物E3与酸反应，得所述亲水化合物E4。

优选的，

所述步骤a具体为：以DCM(二氯甲烷)做溶剂，PEG(聚乙二醇)在NEt₃(三乙胺)的作用下，和E1在0℃下反应，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得红褐色液体产品；其中，所述的PEG、NEt₃和E1的摩尔比为1∶1.4～1.5∶1.5～4；

所述步骤b具体为：以甲醇做溶剂，E2在Pd/C(其中，Pd的质量百分比含量为10％)和H₂的作用下反应，温度为30℃，TLC跟踪至反应完全；反应结束后，硅藻土滤除Pd/C，得红褐色液体产品；其中，所述的E2和Pd/C的质量比为1∶0.15～0.2；