[发明专利]一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺

说明书

  

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。 

背景技术

    世界卫生组织预测，在未来几十年中，癌症死亡人数将显著增加，至2015年估计为900万例，2030年将增至1140万例。全球抗肿瘤药市场是继心血管药和中枢神经系统药后的第三大医药市场，目前正迅速发展。据预测，至2010年，肿瘤药物的销售额将增至500多亿美元，增长率为11%以上。 

    培美曲塞二钠（pemetrexed disodium，MTA，LY231514）是基于经典的抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药，由礼来公司（Eli Li1y，Inc）研发，商品名为Alimta。它作用于叶酸依赖性代谢途径，但不同的是，甲氨蝶呤主要作用于二氢叶酸还原酶（DHFR），氟尿嘧啶主要抑制胸苷酸合成酶（TS），而培美曲塞作用于该途径中的多个酶，为多靶点抗叶酸药物，具有较好的临床应用前景。除FDA批准的适应证：恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌外，培美曲塞单药或联合化疗对多种肿瘤有明显的治疗作用。因此，培美曲塞的上市无疑对肿瘤患者是一个好消息。 

培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838mg／m²，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70％-90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL／min（肌酐消除率是90mL/min），对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时；随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度（Cmax）会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞呈现一稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受肾功能影响。 

  

发明内容

本发明关键技术表现在工艺筛选和优化，我们根据培美曲塞二钠的性质，按照药剂学冻干粉针制剂制备的一般原则，以含量、有关物质等为检测指标，优选本制剂工艺，最终确定工艺流程。 

本发明所提供的注射用培美曲塞二钠包括如下组分：培美曲塞二钠、甘露醇、盐酸或氢氧化钠以及注射用水。 

本发明提供的培美曲塞二钠注射剂的制备工艺包括如下步骤： 

（1）胶塞清洗、灭菌：

将胶塞送入胶塞清洗机清洗，漂洗至可见异物合格，放入真空灭菌烘箱灭菌，装入专用不锈钢桶，密封。

（2）西林瓶清洗灭菌： 

将西林瓶传入洗瓶机清洗，洗净后的西林瓶送入隧道烘箱灭菌备用。

（3）铝塑盖消毒： 

将铝塑组合盖进行消毒，取出铝塑组合盖倒入专用储存桶中，封好备用。

（4）配液： 

将处方量的甘露醇溶解于室温注射用水中，搅拌溶解，再加入培美曲塞二钠搅拌溶解，测定pH值，用酸或碱溶液调节pH值至中性；补足注射用水量；加入活性炭，搅拌，脱炭吸附，经滤芯除菌过滤。过滤前需对滤芯进行气泡点试验，且应符合规定。过滤后的药液取样进行中间体检测，测pH、含量。

（5）将检验合格的药液灌装于管制瓶中，并半加塞； 

（6）真空冷冻干燥：

预冻：把分装好的药品放入冻干箱内搁板上预冻；

升华干燥：预冻结束后，开始升温升华干燥；

再干燥。

（7）压胶塞，出箱，轧盖，目检； 

  （8）包装，成品检验合格后进行储存。

    依据本发明所提供的制备工艺制得的培美曲塞二钠注射剂各项指标完全符合国家标准，制品的成型性有所改善。该工艺适于工业化生产。 

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便，述及的化合物用其通用名表示。