[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体的涉及一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷化学名称为2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症，预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷可以选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。除ADP外，硫酸氢氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、副作用小等优点。目前硫酸氢氯吡格雷正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。

硫酸氢氯吡格雷结构特殊，将其制备成适合临床应用的制剂，比如片剂时，具有一定难度。一方面表现在它与药剂学上常用辅料混合制备成的制剂不稳定，硫酸氢氯吡格雷容易被降解破坏，另一方面是生产过程中存在粘冲问题。

美国FDA批准上市的硫酸氢氯吡格雷片采用的辅料分别为：微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油。该处方采用了片剂制备过程中不常用的聚乙二醇6000及氢化蓖麻油作为润滑剂。但在实际研究过程中发现，应用聚乙二醇6000及氢化蓖麻油作为润滑剂制备硫酸氢氯吡格雷片时，氢化蓖麻油附着性不佳，不能和制剂中的其他成分混合均匀，从而导致各成分在片中分布不均匀，影响最终的质量。还有一个重要的问题是氢化蓖麻油在国内没有注册证，不能作为药用辅料使用，因此该处方不适合在国内进行工业化大生产。

为解决粘冲问题，一般技术人员都会采用润滑性能极好的硬脂酸镁，但前期试验发现，硬脂酸镁与主药硫酸氢氯吡格雷会发生化学反应，从而影响到主药的稳定性。这主要是由于硫酸氢氯吡格雷具有一定的酸性，会与硬脂酸镁中的镁离子发生一定的化学反应，虽然这种反应比较缓慢但随着时间的延长会影响到产品的最终质量。

在公开号为200710129305的专利中提到了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、颗粒及其制备方法。该固体制剂中含有的颗粒是硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点为50~86℃的粘合剂形成的固体混合物；颗粒的外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。但是该固体制剂及其颗粒通过熔融制粒法制备，该方法制备过程复杂，不是固体制剂特别是片剂的常规制备方法。

申请号为EP1970054欧洲专利中认为制备硫酸氢氯吡格雷片时选择合适的稀释剂也很重要，因此公开了采用乳糖、硬脂酸和一种或者多种其他辅料一起制备片剂，并采用了干法制粒的方法，以此来解决制剂生产过程中的粘冲问题；申请号为201010106188.X的中国专利中描述了一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺：将硫酸氢氯吡格雷与微粉硅胶混合形成预混合颗粒，将微粉硅胶作为抗粘剂/覆盖剂以此来解决制备过程中粘冲的问题。由此可见，为解决制备硫酸氢氯吡格雷片剂过程中粘冲的问题，人们提出了很多的解决办法，但均存在着一定的缺陷，如不能湿法制粒、操作复杂、生产成本高等。

综上所述，本领域迫切需要开辟新的途径来解决硫酸氢氯吡格雷片剂制备过程中出现的粘冲问题，提高成品稳定性，保证产品最终质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物及制备方法，该药物组合物能够保证成品长期储存过程中的稳定性，可避免生产过程中出现粘冲问题，保证工业化生产的顺利进行。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明所述的药物组合物，由主药硫酸氢氯吡格雷以及崩解剂、填充剂、润滑剂组成；其中以组合物重量计，硫酸氢氯吡格雷的含量为25%～60%，填充剂的含量为35%～65%，崩解剂的含量为2.5%～8%，润滑剂的含量为2%～6%。

本发明所述的主药硫酸氢氯吡格雷为Ⅰ晶型。

本发明所述的填充剂选用MCC 102、Starch 1500的一种或者两种，优选MCC 102。

本发明所述的崩解剂选用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种，其中优选交联聚维酮。

本发明所述的润滑剂选用山嵛酸甘油酯和滑石粉，其中所选用润滑剂山嵛酸甘油酯和滑石粉的比例（以重量计）范围为0.2:1～2:1，其中优选为0.5:1～0.9:1。