[发明专利]R-2-O-苄基-3-O-对甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖及一类FDL前体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及的是乙基-2-O-苄基-3-O-对甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖的制备方法，还有一类4-O-(β-D-半乳糖苷)-β-D-甘露糖前体化合物的合成方法。 

背景技术

一类2-[¹⁸F]氟-4-O-(β-D-半乳糖苷)-β-D-甘露糖(¹⁸FDL)的前体化合物，是正电子药物 ¹⁸FDL，Et-¹⁸FDL的关键前体化合物，其化学结构式如下： 

其中R₁为H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇；R₂为Tf、Ms、Ts；R₃为Ac、Bz。 

如今存在的前体化合物的化学结构式中R₁为C₂H₅，R₂为Tf，R₃为Bz。 

以¹⁸FDG为起始原料制备的一种¹⁸FDL的前体化合物和对照标准品已有报道：G.Bormans.等人(J Labelled Cpd Radiopharm 2001；44：417-423.)报道的是以¹⁸FDG和D-半乳糖为起始原料，经过酶催化得到所需要的产品¹⁸FDL； 

Bull Korean Chem Soc 23：177-178报道的是乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-半乳糖为起始原料，在NIS/TfOH条件下连接半乳糖和甘露糖得到目标化合物，再经过系列反应得到产品Et-¹⁸FDL。 

Ying Y等人(Mol Imaging Bi ol.2011，13(3)：536-46.)改进了合成方案，以D-甘露糖为起始原料，在1-(苯基亚硫酰基)哌啶(BSP)和2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)条件下进行的连接。该发明的缺点如下： 

(1)在超低温下合成，且合成的产物较为复杂，分离困难； 

(2)酶催化反应不利于工业大批量的生产，且条件控制较难； 

(3)在NIS/TfOH条件下反应，步骤偏长，最后需要两步脱保护基团反应才能得到最终产品，对于PET试剂时间上是个严重问题； 

(4)其异构体的所占比例过大，产物的产率过低。 

发明内容

本发明能够克服以上缺点，提供一种R-2-O-苄基-3-O-对甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖的制备方法及一类4-O-(β-D-半乳糖苷)-β-D-甘露糖化合物的合成方法，产率显著提高，步骤简单。 

一种如化合物8所示的R-2-O-苄基-3-O-对甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖的制备方法，其步骤如下： 

所述的R是苯基、甲基苯基、二甲基苯基，R₁是甲基、乙基、丙基或异丙基； 

(1)氮气保护下，化合物6、1-(苯基亚硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)在非质子溶剂中，与三氟甲磺酸酐(Tf₂O)低温下发生反应； 

(2)反应结束后再加入醇类溶剂继续在低温下反应； 

(3)待原料反应完慢慢升温至室温，加入非质子溶剂和酸的水溶液反应，反应结束纯化得到化合物8； 

其中化合物6与1-(苯基亚硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)、三氟甲磺酸酐(Tf₂O)、醇类溶剂、酸类物质的摩尔比为1∶1～5∶2～10∶1～5∶1～20∶0.01～10； 

所述非质子溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N二甲基甲酰胺或者它们的混合物； 

所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇； 

所述的酸的水溶液是PH值在1-6范围内的酸的水溶液 

以此方法得到的化合物8是唯一构型的化合物。以此类型的反应方法也可以得到构型唯一的化合物。