[发明专利]一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法

权利要求书

1.一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法，所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和有机碱溶解于有机溶剂A中，在-10℃～30℃下滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的有机溶剂B的溶液，滴加完毕后，在0℃～45℃下搅拌反应，反应完全，在-10℃～45℃下通入氯化氢气体反应，反应结束，加无机碱的水溶液洗涤，静置分出水层，加无机盐干燥得反应液A；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、有机碱和氯化氢的物质的量比为1∶1～1.5∶1.1～3∶2～20；所述的有机碱为三乙胺、吡啶、咪唑、三丁胺或三乙烯二胺；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水氯化钙；(2)取所述反应液A在0～50℃下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的有机溶剂C的溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后减压脱溶剂，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韦中间体；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯与如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的物质的量比为1∶0.7～2；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中的反应完全是以液相色谱分析反应体系中式(I)化合物的紫外吸收峰≤0.5％为标准，在-10℃～45℃下通入氯化氢气体反应，直至液相色谱分析式(I)与式(III)的酰胺化后生成的中间体式(V)所示的化合物的紫外吸收峰不再减少为反应结束；步骤(2)中的反应结束为如式(II)所示安普那韦中间体的紫外吸收峰不再增加；

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C各自独立为：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷或氯仿中的一种或两种以上的任意组合。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的有机溶剂B的溶液的滴加温度为0℃。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中的搅拌反应温度为25℃。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的的步骤(1)中的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C均为二氯甲烷。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中的有机碱为三乙胺。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中无机碱的水溶液为浓度为1～20mol/L的氢氧化钠溶液。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C为相同的有机溶剂。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：(1)将如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和三乙胺溶解于二氯甲烷中，在0℃下滴加如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在25℃下搅拌反应直到式(I)化合物的紫外吸收峰≤0.5％结束反应，通入过量氯化氢气体反应直至液相色谱分析式(I)与式(III)的酰胺化后生成的中间体式(V)所示化合物的紫外吸收峰不再减少为反应完全，加5mol/L的氢氧化钠水溶液充分洗涤至有机相pH不再变化，静置分出水层，加无水硫酸钠干燥得反应液A；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、三乙胺和氯化氢的物质的量比为1∶1.1∶1.5∶15；(2)所述反应液A在10℃下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的二氯甲烷的溶液，滴加完毕后搅拌反应20h，反应体系中如式(II)所示安普那韦中间体的紫外吸收峰不再增加，即反应完全后减压脱溶剂，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韦中间体；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯与如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的物质的量比为1∶0.9。