[发明专利]一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法。

(二)背景技术

安普那韦(Amprenavir)，系统命名为(3S)-3-四氢呋喃氧基N-[(1S，2R)-3-(N-异丁基N-4-氨基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。它具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有很好的临床应用价值。现有工业化前景的合成路线是以L-苯丙氨酸衍生的(2R，3S)-2-环氧基-4-苯基-3-丁氨基甲酸叔丁酯为原料，经与异丁胺进行胺烷基化反应得到中间体(I)，再与4-硝基苯磺酰氯进行磺酰化反应，脱保护，与(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行缩合反应得到中间体(II)，最后氢化得到原料药安普那韦。在合成中需要使用大量不同的有机溶剂和有机酸碱试剂，由于回收困难，容易造成环境污染。同时合成工艺中需进行多次分离纯化步骤，劳动强度大，收率较低。

(三)发明内容

为解决制备安普那韦原料药现有技术中存在的有机溶剂用量大、难以重复使用、操作繁琐等一系列问题，同时遵循一种更加绿色与高效的合成理念，本发明提供了一种新的抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法，减少溶剂的使用，且反应操作简便，溶剂易回收且产物收率高。

本发明采用的技术方案是：

一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法，所述的合成方法按照如下步骤进行：

一种抗病毒药物安普那韦中间体的合成方法，所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯和有机碱溶解于有机溶剂A中，在-10℃～30℃下滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的有机溶剂B的溶液，滴加完毕后，在0℃～45℃下搅拌反应，当液相色谱分析检测反应体系中式(I)化合物的紫外吸收峰消失(≤0.5％)时结束反应，再在-10℃～45℃下通入氯化氢气体反应，直到液相色谱检测式(I)与式(III)的酰胺化生成的中间体式(V)所示化合物几乎反应完，即该中间体的峰不再减少(其紫外吸收峰≤1％)为反应完全，加无机碱水溶液洗涤，静置分出水层，加无机盐干燥得反应液A；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯、如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯、有机碱和氯化氢的物质的量比为1∶1～1.5∶1.1～3∶2～20；所述的有机碱为三乙胺、吡啶、咪唑、三丁胺或三乙烯二胺；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述无机盐为无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水氯化钙；(2)所述反应液A在0～50℃下滴加溶有如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的有机溶剂C的溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应完全后减压脱溶剂，水洗干燥即得如式(II)所示的安普那韦中间体；所述如式(I)所示的(2S，3R)-3-羟基-4-(异丁氨基)-1-苯基-2-丁氨基甲酸叔丁酯与如式(IV)所示的(S)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯的物质的量比为1∶0.7～2。

本发明的反应式如下所示：

本发明步骤(1)中的反应完全是以液相色谱分析反应体系中式(I)化合物的紫外吸收峰≤0.5％为标准，在-10℃～45℃下通入氯化氢气体反应，直至液相色谱分析式(I)与式(III)的酰胺化后生成的中间体式(V)所示化合物的紫外吸收峰不再减少(其紫外吸收峰≤1％)时为反应结束；步骤(2)中的反应结束为如式(II)所示安普那韦中间体的紫外吸收峰不再增加。

本发明所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C，这里的A、B、C并没有特定的含义，不同的步骤用有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C只是为了便于描述，区分不同反应步骤使用的有机溶剂，在化学物质上，有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C并没有特定意义上的区别，都是代表参于某一步化学反应的有机容剂。

进一步，本发明所述的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C各自独立为：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷或氯仿中的一种或两种以上的任意组合。

本发明优选的步骤(1)中滴加溶有如式(III)所示的4-硝基苯磺酰氯的有机溶剂B的溶液的滴加温度为0℃。

本发明优选的步骤(1)中的搅拌反应温度为25℃。

本发明优选的步骤(1)中的有机溶剂A、有机溶剂B或有机溶剂C均为二氯甲烷。