[发明专利]ZD-4054的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及抗癌药ZD-4054的合成方法。

技术背景

ZD-4054，英文名Zibotentan，是一个磺胺吡啶类衍生物，其化学名为N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-[4-(1，3，4-恶二唑-2-基)苯基]-3-磺胺吡啶。其化学结构式如下：

ZD-4054是由阿斯利康公司开发的抗肿瘤药，是一种口服有效有特异性ET_A受体拮抗剂，体外研究显示，在前列腺癌细胞中ZD-4054与细胞毒药物紫杉醇或多西紫杉醇联用较其分别单用，能更显著地抑制细胞增殖和促凋亡；ZD-4054可抑制ET_A受体介导的抗凋亡过程，而不影响ET_B受体介导的促凋亡信号通路；此外，ZD-4054可抑制ET₂₁介导的细胞侵袭作用；在人卵巢癌细胞中，ZD-4054可抑制致癌细胞转化为侵袭性表型的上皮-间质转化；在乳腺癌细胞中，ZD-4054与芳香化酶抑制剂或选择性雌激素拮抗剂fulvestrant联用，可增强对细胞迁移和侵袭的抑制作用。因此，ZD-4054是一个治疗前列腺癌，卵巢癌以及乳腺癌的潜在药物。

WO 964068EP和EP0832082披露了ZD-4054合成的方法，其具体路线如下：

该方法以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经氯甲酸异丁酯保护氨基再与2-氯吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体异丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后与4-(甲氧羰基)苯硼酸缩合，脱保护，关环得到ZD-4054。

此方法路线较长，在倒数第二步使用了剧毒的肼，最后一步关环产率低，合成成本高，增加了最后精致纯化的难度。

发明内容

本发明能克服以上合成路线的缺点，提供了一种全新的合成方法，总产率高，操作简便，合成成本低。

本发明的技术方案是：以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经Boc酸酐保护氨基，再与2-氯吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后与4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸缩合，得到叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，最后脱保护得到ZD-4054。

具体合成路线如下：

有益效果：

1、为了达到上述要求，以4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸为原料，将产率低的关环反应提前，从而提高了物料利用率，避免了在最后几步使用到剧毒的肼试剂。

2、以Boc酸酐作为保护剂，在最后一步脱除保护，降低了精制纯化的难度。这条路线之前没有文献报道。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1

第一步：如式II所示的中间体叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯的制备

在2L三口瓶中加入如式I所示的3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺50.0g，用二氯甲烷700mL溶解，再加入三乙胺50.0mL，反应液机械搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，慢慢滴加Boc酸酐78.4g，滴完后反应液加热到30℃搅拌反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液依次用300mL的0.5mol/L的稀盐酸洗，饱和氯化钠500mL洗，减压除去有机溶剂后得到油状液体80.1g，产率93.2％。

第二步：如式III所示的中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备

在500mL三口瓶中加入叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯10.0g，用四氢呋喃200mL溶解，反应液磁力搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，小心加入氢化钠固体2.0g，加完后反应液在氮气保护下搅拌20分钟，慢慢加入2-氯吡啶-3-磺酰氯10.6g，加完后反应液升到室温搅拌2小时后加热50℃反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液倒入400mL的饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，用乙酸乙酯200mL萃取产物，将得到的乙酸乙酯减压浓缩，得到油状液体15.2g，不经过过柱纯化直接进行下一步反应，产率88％。