[发明专利]一种比阿培南结晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，特别涉及一种比阿培南结晶体及其制备方法。

背景技术

同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(溶解度、熔点、溶出速率等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。

对于存在多晶型的原料药，制备工艺的重点是目的晶型的制备(类型和纯度)及晶型的重现性。因此，需在工艺中考察不同结晶条件(如不同极性、配比的重结晶溶剂，结晶速率、温度、时间，不同的处理、干燥条件，如加料顺序、搅拌速度等)下药品的晶型差异。

在不同的条件下，晶型易发生转型，比如由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼羹地平、法奠替丁、西咪替丁等药物，改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺、巯基瞟呤、氯霉素、尼羹地平等。由此可见，工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型是非常重要的，也存在十分大的难度，具体过程中需要考虑工艺的难易、成本的高低以及工艺的稳定性和可行性。

在检验是否纯的晶型方面，可采用相对较方便、准确的粉末X-射线衍射(XRPD)。粉末X-射线衍射法是目前最普遍采用的进行晶型鉴别和测定晶型纯度的方法。每一种晶型的粉末X-射线衍射图谱几乎同人的指纹一样，其衍射法的分布位置和强度高低有着自己的特征。当样品包含几种晶型的混合物时，它的粉末X-射线衍射图式由组成它的各种晶体衍射线加和得到的图谱。各组分衍射强度一般随其含量的增加而加强，因此，通过粉末X-射线衍射结果，可获得晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息，对晶型的鉴别具有决定意义。在图谱特征明显的情况下，使用粉末X-射线衍射法足以证明晶型的纯度和类型。

比阿培南，英文名称：biapenem，化学名称：(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐，其结构式如下所示：

是1β-甲基碳青霉烯类抗生素。由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市。

CN 101735220 A提及比阿培南关键中间体6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法，但未涉及比阿培南的晶型。CN 101747352 A提及一种比阿培南缩合物的方法及其结晶体，未涉及比阿培南的晶型研究。上述专利及国内外文献对(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型结构均没有进行报道。

同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(溶解度、熔点、溶出速率等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。所以对比阿培南晶型的考察显得至关重要。因此，本发明旨在研究比阿培南的晶型，并考察所得到的结晶体对光、热及潮湿的稳定性。

发明内容

本发明目的在于提供一种(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体及其制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现

本发明(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2，15.602±0.2，18.017±0.2，20.178±0.2，20.669±0.2，22.108±0.2，24.354±0.2，27.155±0.2，28.320±0.2，29.766±0.2处有主峰(见附图1)。