[发明专利]2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

说明书

本申请是由浙江九洲药业股份有限公司和诺瓦提斯公司于2010年1月12日提交的国际申请号为PCT/CN2010/070144的发明名称为“2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/CN2010/070144进入中国国家阶段的日期为2011年7月13日，国家申请号为201080004463.5。

技术领域

本发明涉及一种可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的新方法，新方法的步骤和新型中间体。

发明背景

本发明涉及一种制备联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物的方法。在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂如描述于美国专利号4,722,810、美国专利号5,223,516、美国专利号4,610,816、美国专利号4,929,641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利号5,217,996、EP00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美国专利号5,273,990、美国专利号5,294,632、美国专利号5,250,522、EP 00636621、WO 93/09101、EP 00590442、WO 93/10773、WO 2008/031567和美国专利号5,217,996的那些中，联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物是重要的中间体。

制备联苯基丙氨酸衍生物的合成方法通常使用昂贵的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚式羟基从而以所需联苯基结构为导向进行芳基偶联反应，三氟甲烷磺酸酐也是昂贵的。该合成途径的一个实例描述于Journal of Medicinal Chemistry 1995，第38卷，第10期，1689-1700。方案1显示了这些方法中的一种：

方案1

制备2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的方法报道于Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1976，24(12)，3149-57。所述方法包括以下所示的步骤i)和ii)：

步骤i)

步骤ii)

该方法的缺点是将乙酰基在第一步骤的反应条件下除去，因此需要另一化学步骤以重新引入。该不希望的乙酰基除去因此使该方法从原子经济观点和试剂成本看法的观点来看不引人注意。此外，该方法不提供获得对映体纯的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的方式，尤其是其不允许制备(S)-2-酰基氨基-3-联苯基酸，其如上所述在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂中是重要的中间体。

因此，强烈需要开发制备联苯基丙氨酸衍生物的廉价方法。发现本发明满足了该目的，由此提供了工业上有利的方法。

发明概述：

如本文所定义，本发明提供了一种制备式(I)的N-酰基联苯基丙氨酸的方法。生产式(I)的手性化合物的本发明新方法概述于方案2中，其中

-步骤a)、b)和c)如本文所定义；

-式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义；和

-“＊”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，

方案2：

在一个实施方案中，如方案3所概述，本发明方法提供了式(Ia)化合物，

其中

-步骤a)、b)和c)如本文所定义；和

-式(Ia)、(IIa)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义。

方案3：

在另外实施方案中，如方案4所概述，本发明方法提供了式(Ib)化合物，其中

-步骤a)、b)和c)如本文所定义；和

-式(Ib)、(IIb)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义。

方案4：

可将式(I)的手性化合物转化成中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如如Journal of Medicinal Chemistry，1995，第38卷，第10期，1691和以上所引用的专利文献所述，将其各自的公开内容引入作为参考。

发明详述：

步骤a：