[发明专利]乳酸环丙沙星温敏型原位凝胶组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用原位凝胶制剂领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星温敏型原位凝胶组合物，以及该组合物的制备方法。

背景技术

乳酸环丙沙星(Ciprofloxacin Lactate，CPFL)，为环丙沙星(Ciprofloxacin)的乳酸盐，易溶于水，属于兽医临床应用的喹诺酮类药物中较强的广谱抗菌药。其具有抗菌谱广、杀菌力强、良好的药物动力学特点、不良反应发生率低、抗菌后效应(postantibiotic effect)时间较长、价格低廉、且无交叉耐药性等优点，而被广泛应用于医学和兽医临床。临床上广泛用于控制由敏感病原体引起的胃肠道感染、肺部感染、产科感染和局部感染等，而兽医临床上用于全身各系统的感染，对消化道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织感染及支原体感染均有良效。目前，乳酸环丙沙星被广泛用于畜禽、水产及昆虫(如家蚕、蜜蜂等)的各类细菌性疾病防治。

乳酸环丙沙星的常用剂型为注射液，及片剂、胶囊剂、可溶性粉等口服制剂。但是，CPFL注射液及口服制剂存在半衰期短、连续用药疗程比较长，给药次数多等缺点。频繁给药不仅耗费人力和时间，而且会引起动物的应激反应。另外，常用口服制剂还存在首过效应大、生物利用度低等不足。当今集约化养殖业的飞速发展客观上也需要高效、缓释、经济和给药方便的兽用新制剂。目前兽医临床中缓释制剂所占比例还很小。因此，开发提高药物生物利用度高、减少给药次数的乳酸环丙沙星缓释制剂尤其是注射型缓释制剂就越来越受兽医临床的欢迎。

原位凝胶(in situ gel)，又称在体凝胶、在位凝胶、即型凝胶，是指含有药物的高分子材料以溶液给药后，在给药部位对外界刺激(用药部位的温度、pH值、离子种类和浓度或光照度等变化)发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体或固体的新型制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控、释药性能，原位凝胶给药系统已成为药剂学领域的一个研究热点。

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激，如温度、pH、光照或离子强度等的响应而使聚合物在生理条件下发生胶凝。根据外界刺激因素的不同，将其分为离子敏感型、pH敏感型、光敏感型和温度敏感型等类型。相比之下，温敏型原位凝胶(thermosensitive in situ gel)在应用中比较方便，是一种仅随贮藏条件或用药部位的温度变化而发生相转变的原位凝胶。该系统在室温条件下为自由流动的液体，在靶组织、靶器官、靶腔道给药后，在给药部位因温度升高而快速形成凝胶，达到定向给药或延缓药物释放的目的。其在生理温度条件下形成凝胶，并在所需的时间内保持其完整性，而不需要有机溶剂、聚合交联试剂以及其他外在因素触发胶凝。

温敏性原位凝胶主辅料主要包括聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物[poly(ethylen oxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethylene oxide，PEO-PPO-PEO，泊洛沙姆或普郎尼克)、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物如PEG-PLA嵌段共聚物，纤维素类衍生物如乙羟基乙基纤维素，聚乙二醇聚ε-己内酯多嵌段共聚物、多糖类衍生物等。其中，非离子表面活性剂普郎尼克(pluronic)为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物，是研究最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材料。尤其是普郎尼克F127(又称泊洛沙姆407，P407)在温敏型原位凝胶领域应用最为广泛。泊洛沙姆407由聚氧乙烯和聚氧丙烯以7∶3的比例构成，其一定浓度的水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为自由流动的液体，体温下成为凝胶。

泊洛沙姆原位凝胶较之传统给药剂型具有显著优点：(1)组织相容性好，使用方便，可减少给药频率，提高动物顺应性。(2)具有良好的胶凝强度和粘附能力，从而延长药物在给药部位的滞留时间(如眼部、鼻腔或直肠给药)，提高生物利用度，降低药物的毒副作用。此外，其经直肠给药还可以减少药物的首过效应。(3)具有良好的缓、控释作用。外释药实验表明，泊洛沙姆407即型凝胶的释药性质虽受多种因素影响，但都表现出良好的缓释性能。(4)水溶液在体外条件或是胶凝温度下为易流动的液体状态，使其易于灌装和分剂量又便于工业化生产。(5)注射给药后，可在注射部位胶凝形成半固体凝胶状的药物储库，组织定位性强，既能达到缓释效果又可提高靶向性；且较之普通植入剂，还可减少创伤。