[发明专利]优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林制备方法

权利要求书

1.一种优利莫瑞林的中间体，如结构式(I)所示：

2.如权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：

1)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于3.F中，分别加入碳酸氢钠和Fmoc-OSu，室温搅拌2-6小时；浓缩反应液，得白色固体；

2)将步骤4.白色固体溶液THF中，温度保持在-5--5℃之间，分别加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯，室温搅拌1-3小时；浓缩反应液，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，乙酸乙酯-石油醚结晶得到白色固体；

3)将步骤2)白色固体溶解于DCM中，-70至-80℃加入DIBAL并搅拌1-3小时，浓缩反应液，乙醇-水结晶得结构式为(I)的中间体。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：温度保持在-5--5℃之间是通过冰水浴的方式实现。

4.一种优利莫瑞林的制备方法，其包括以下步骤：

1)将AA与树脂偶联，得到AA-树脂，其中树脂为Wang树脂或CTC树脂；AA为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-5.Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体中的任何一个；

2)按照优利莫瑞林的氨基酸顺序，逐一偶联剩余的中间体得优利莫瑞林肽6.；优利莫瑞林中间体为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclo propylglycine以及结构式为(I)的中间体，所述剩余的中间体为除了AA以外的优利莫瑞林中间体；

3) 切割优利莫瑞林肽树脂得优利莫瑞林线性肽，环化得粗品优利莫瑞林；

4) 对粗品优利莫瑞林进行结晶，得到晶态优利莫瑞林。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的“逐一偶联”，采用偶联剂，偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的“环化”使用环化溶剂，环化溶剂包括：DMF、DMSO、THF、DCM。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的“环化”使用环化缩合剂，环化缩合剂为PyBOP-DIPEA。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的结晶包括以下步骤：

1)将优利莫瑞林粗品溶解于加热有机溶剂中，加入适量的热水；其中有机溶剂为乙醇、丙酮或四氢呋喃；所谓适量的水是指有机溶剂：水的体积比为1∶5--1∶20；

2)过滤除去不溶物，将滤液冷却至室温，放置5小时以上；过滤得固体，干燥得白色结晶。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤2)将滤液冷却至室温后，调节pH至4-7。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤2)放置的温度为0--25℃。